嘉靖三十一年，徐階入閣，開始了他長達十七年的內閣大學士任職，可以說徐階的整個政治生涯中的最大亮點就是他鬥倒了權勢熏天的嚴嵩。徐階的忍辱負重是其政治權謀鬥爭中的殺手鐧，而“徐階曲意事嚴嵩”也成了權謀術中的經典案例。
嚴嵩和徐階同任內閣大學士共事近十年，但徐階因與嚴嵩的政敵夏言的關係不疏，且夏言曾舉薦過徐階，因而嚴嵩對徐階不免有些提防，嚴嵩多次設計陷害徐階，徐階裝聾作啞，從不與嚴嵩爭執，甚至把自己的孫女嫁給嚴嵩的孫子，表麵上十分恭順。嚴世蕃對他多行無禮，他也忍氣吞聲。經過幾次小小的試探，但徐階終不敢公然與嚴嵩為敵，隻是謹慎處事，嚴嵩也就逐漸放鬆了對徐階攻勢。嚴嵩父子的為非作歹，結黨營私，貪贓枉法使徐階也有心替國除奸，但他也親眼目睹嚴嵩鬥倒了夏言和楊繼盛、沈練直言上諫的悲劇，深沉老道如徐階者是不會輕易放出自己的殺招的，唯一選擇隻有忍耐和等待機會。深沉機變如張居正也會在年輕時按耐不住自己，上疏諫言，而得到的結果則是告病假回鄉，沉寂三年後才重新步入政治中心的角逐。張居正是因為從他的官場導師徐階那裏在政治權謀方麵獲益匪淺，而使他最後能擠走政敵並施展自己政治抱負。
嘉靖四十一年，通過萬壽宮失火事件，嚴嵩逐漸失去了世宗皇帝的眷戀，徐階也逐漸得到了世宗的信任，此時禦史林潤、鄒應龍在徐階的支持下告發嚴嵩父子，皇帝逮捕嚴世蕃，勒令嚴嵩退休。其間細節還有一些軼聞傳於世，姑且寫來與大家共斟。
禦史林潤、法司黃光升認為，要告倒這個嚴世蕃，最具殺傷力的是其巨額財產來源不明罪，以及設置冤獄，殘害楊繼盛、沈練罪，這兩項，民憤極大，足以置死。徐階不以為然，民憤對皇帝來講，算個屁？他拿著他們的讞詞，也就是給嘉靖皇帝的上書，問道：“諸公欲生之乎？”答曰：“必欲死之。”徐階冷冷一笑：“若是，適所以生之也。夫楊、沈之獄，嵩皆巧取上旨。今顯及之，是彰上過也。必如是，諸君且不測，嚴公子騎款段出都門矣。"