三足鼎立的局面并不是稳定的。
刘备因孙权侵犯荆州杀了关羽，自己带兵攻吴，不幸落败后，退走白帝城，从此病重。
他召孔明前来托付后事：“你的才能强过曹丕十倍，必能使国家安定，成就大事。若是我的儿子你觉得可以辅助他，就请辅助他。若是他不成才，你可以取而代之。”
孔明哭着说：“我一定尽我所能，效忠国家，死而后已。”
刘备又告诉他的儿子刘禅：“你对待丞相，应该像对待父亲一样。”
刘禅就位后，封孔明为武乡侯，领益州牧，事无大小，多取决于孔明。
孔明仍旧抱着联孙拒曹的政策。
那时云南等处反叛，孔明率军南征。
他得知有一彝族首领，名字叫孟获，不但作战勇敢，而且待人忠厚，在彝族和汉族人中都颇得人心，因此决定把他争取过来。
孟获虽然勇敢，但不善于用兵。第一次上阵，见蜀兵败退下去，就以为蜀兵不敌自己，不顾一切地追上去，结果闯进埋伏圈被擒。孔明亲自给他松绑，并陪他观看已经布置过的军营，特意问他：“你看这军营布置得怎么样？”
孟获看得很仔细，他发现军营里都是些老弱残兵，便直率地说：“以前我不知道你们虚实，所以被打败了，现在看了你们的军营，如果就是这样子，要赢你并不难！”
诸葛亮也不做解释，笑了笑就放孟获回去了。他料定孟获今晚准来偷袭，当即布置好埋伏。
当晚孟获果然来犯，但又被擒住，最后孔明还是释放了他。
之后孟获又这样连续被擒被放，到了第七次，孔明还是打算放了他。
这时，孟获说：“七擒七纵，自古不曾有过。我们虽然是化外的人，也不能够如此无耻。”
于是孟获同兄弟、妻子、宗党人等，匍匐跪在帐下，孟获说道：“丞相天威，南人不复反了。”
孔明说：“你现在服了吗？”
孟获说：“丞相天威，南人心服了。子子孙孙都不复反了。”
于是云南等处尽平。
有人谏孔明，问他为什么不用官吏守着所平之地。
孔明说：“这样做有三件事不容易做到。留官必当留兵，兵无所食必将生变，是一不易；蛮人屡败，父兄伤亡，免不得记恨官兵，互生衅隙，是二不易；汉蛮风俗不同，当然异情，留官抚治，很难取得他们的信任，这是三不易。现在我不留人，不运粮，使他相安无事。若要强迫他们与我们一样，等今后再想办法吧，现在是办不到的事。”
大家对他都很佩服。
孔明见南方已平，便于建兴六年（228年）出师北伐。
他临走的时候，作了一篇《出师表》给后主，非常动人。他在其中说：
“亲贤臣，远小人，此先汉之所以兴隆也；亲小人，远贤臣，此后汉之所以倾颓也。”
文中还谈及刘备对他的知遇之恩：“臣本布衣，躬耕于南阳，苟全性命于乱世，不求闻达于诸侯。先帝不以臣卑鄙，猥自枉屈，三顾臣于草庐之中，咨臣以当世之事，由是感激，遂许先帝以驱驰。后值倾覆，受任于败军之际，奉命于危难之间，尔来二十有一年矣。先帝知臣谨慎，故临崩寄臣以大事也。受命以来，夙夜忧叹，恐托付不效，以伤先帝之明，故五月渡泸，深入不毛。今南方已定，兵甲已足，当奖率三军，北定中原，庶竭驽钝，攘除奸凶，兴复汉室，还于旧都。此臣所以报先帝而忠陛下之职分也。……”
孔明的一生，都非常谨慎勤恳。
孔明出兵北伐，先屯兵于沔阳。
他带了很多精兵良将。本来没有叫赵云同去，因为那时赵云年纪已大。但赵云对孔明大吼道：“我虽然年纪大了，但我还有廉颇的勇敢，马援的雄壮。这两个古人都不服老，丞相为什么不用我呢？”
孔明说：“我自平南以来，马超病故，我很惋惜，失去了一个得力助手。现在将军年事已高，倘稍有差错，动摇一世英名，减却四川大家的锐气。”
赵云大声说：“我自随先帝以来，临阵不退，遇敌争先。大丈夫应该是死在战场上的，我有什么可怕的呢？我愿意做前部先锋。”
孔明再三苦劝，他还是不听。
赵云说：“要是不叫我做先锋，我就撞死在石阶上！”
孔明说：“将军要做先锋，必须要有别人同去。”
话未说完，就有一个人说：“我虽然没有才能，但愿意给老将军帮忙，到前线去破敌。”
孔明抬头一看，那说话的人，叫作邓芝。
孔明很高兴，于是叫赵云、邓芝领兵前去，据箕谷。
魏将曹真带兵应敌。
孔明自己带兵，攻打祁山。戎阵整齐，号令严明，赏罚公平。南安、天水、安定三郡，叛魏归蜀，魏廷震动。
当时曹丕已经死了，在位的是曹叡，闻曹真兵败大惊。他改令张郃为先锋，与司马懿一同与孔明应战。
孔明命马谡带了军马，到前线去同张郃应战。马谡不听孔明的忠告，把兵屯于山上，因此四面受敌，大败而走，街亭、列柳城全部失守。
当时街亭的形势非常重要，失掉街亭，便不能再战了。
孔明见大势已去，便差心腹人，分路报告天水、南安、安定三郡官吏军民，都搬到汉中。
孔明令各军分别班师。忽然有人报告，司马懿带了大军十数万，向西城杀来。
那时孔明的身边并无大将，只有一些文官。本来有五千军士守城的，因为分了一半去搬粮草，只有两千五百军士在城里。
那些文官听到这个消息，都十分恐惧。
孔明登城一看，果然魏兵如云，尘土冲天，分两路杀来。
他仔细一想，心生一计。
随即立刻传令，命人收起旌旗。诸将各守城铺，如果有人随便进出，高声谈话，立即斩首。城中四门大开，一个门上用二十个军士，装作百姓，洒扫街道。如果魏兵到了，不准妄动。
孔明于是披了鹤氅，戴上纶巾，叫来两个七八岁的小孩子，带了一张琴，在城上，凭栏而坐，焚香弹琴。
不一会儿，司马懿的先锋杀到城下，他们见状都不敢前进，立刻报告司马懿。
司马懿觉得奇怪，不肯相信，自己飞马到前线来看。
果然远远望见，孔明坐在城楼之上，脸露笑容，焚香弹琴。
左边一个孩子，手里捧了一把宝剑，右边一个孩子，手里拿了一个拂尘帚。
城门里外，有二十几个老百姓，低着头洒扫，很愉快的样子。
司马懿心中不解，传下军令，教后军作前军，前军作后军，向后退兵。
他的儿子司马昭说：“搞不好城里没有兵，诸葛亮故意装成这个样子的，父亲为什么要退兵？”
司马懿说：“孔明一生谨慎，不会如此冒险。现在四门大开，一定有埋伏的兵。我要是进攻，就中了他的计了。你们小孩子知道什么？”
于是司马懿的两路兵全部退去了。
孔明看见魏兵远去，忍不住哈哈大笑。
官吏们都感到奇怪，问道：“司马懿是魏的名将，现统十五万大兵来到这里，看见丞相，便赶快退去，这是为什么呢？”
孔明说：“他以为我一生谨慎，必定不肯冒险。我不是冒险，实在是不得已而用这个计策。”
大家都佩服得五体投地。“丞相的计策，真是神鬼都猜不着。我们都差点想要弃城逃走了。”
孔明说：“我们只有两千五百人，要是弃城逃走，岂不是更会被司马懿捉着？”
那年的冬天，孔明听说孙权打败了曹休的兵。魏兵东下，关中虚弱。于是十一月又上表请讨贼。（《汉晋春秋》载《后出师表》，并不是诸葛亮文集中的，出自张俨的《默记》。）
在《后出师表》里，列出了不能不讨贼的理由：“先帝虑汉、贼不两立，王业不偏安，故托臣以讨贼也。以先帝之明，量臣之才，故知臣伐贼，才弱敌强也。然不伐贼，王业亦亡；惟坐待亡，孰与伐之？……”
这是很充足的理由。
后面又说：“臣鞠躬尽力，死而后已。至于成败利钝，非臣之明所能逆睹也。”
到了冬天，孔明带军复出散关，围陈仓。魏将曹真应战，但后来因为粮食不足而退军。
魏将王双追他，孔明设计，叫魏延把王双斩了。
建兴七年（229年）四月，孔明再出师祁山，攻破阴平、武都两郡。
建兴九年（231年），孔明复出师祁山，他发明了运输工具——木牛和流马，可惜后来失传了。
那时魏大司马曹真已经死了，只有司马懿和张郃等共同对抗孔明。
司马懿很怕诸葛亮，他到了前线，只是登山掘营，不肯出战。
有人笑他：“你怕四川的兵，像怕老虎一样，不怕为天下人所笑吗？”
后来孔明因为粮食不足而退兵。
张郃想追赶孔明的军队，司马懿说：“你太性急，不能去。”
张郃说：“都督出关的时候，叫我做先锋。现在正是立功的时候，却不许我去，是何缘故？”
司马懿说：“蜀兵虽然退了，但险阻的地方，一定有伏兵，你要追他，要非常谨慎才行。”
张郃说：“我已经知道了，不必挂念。”
司马懿说：“你一定要去，不要后悔。”
张郃说：“大丈夫舍身报国，死也不要紧。”
于是司马懿让张郃带兵前去。
张郃领兵前进，行了三十多里，忽然一片喊杀声，树林里跑出一队军马，为首的大将，横刀勒马大喊：“贼将带兵到哪里去？”
张郃回头一看，是蜀将魏延。
张郃大怒，急引兵与战。不一会儿，魏延引兵逃走。张郃不知道这是孔明的计策，引兵前追，追了很远的路。天色已晚，他们追到木门道，两岸都是峭壁。忽闻一声梆子响，只见万箭齐发，张郃的军队全军覆没。
建兴十二年（234年）春天，孔明又要出兵，他入朝奏后主说：“臣养恤兵士已经几年，粮足兵强，正可伐魏。这次要不扫清奸贼，恢复中原，决不班师。”
后主说：“现在天下已成鼎足的形势，吴、魏都不能攻进来，丞相为什么不安享太平？”
孔明说：“臣受了先帝知遇之恩，睡里梦里，没有一刻不想攻魏的计策。竭力尽忠，帮陛下克复中原，重兴汉室，这是臣最大的志愿。”
出兵之后，由斜谷出，据武功五丈原，同司马懿对垒。
孔明因为屡次出兵，都因为粮食不继，粮尽退兵，于是分兵屯田，以为长久的计划。
司马懿仍旧是坚守不战。
孔明派人送给司马懿女人的服饰，司马懿大怒，上书请求交战，皇帝派卫尉辛毗手持使节担任军师来制约司马懿。护军姜维对诸葛亮说：“辛佐治持使节到了，敌人肯定不会出战了。”
孔明说：“司马懿本来就没有出战的意思，所以坚持请求出战，是为了激励士气。将军在部队中，皇帝的命令也可以不接受，如果他真能够战胜我，何必要不远千里去请示呢？”
司马懿曾向蜀汉使者询问诸葛亮的睡眠、饮食和办事多少，而不打听军事情况，使者答道：“诸葛公早起晚睡，凡是二十杖以上的责罚，都亲自披阅，所吃的饭食不到几升。”
司马懿告诉人说：“孔明进食少而事务烦，他还能活多久呢！”
孔明乃分兵屯田，打算长期驻扎下去，但没多久便因过于操劳而病重，并且病情日益加重，最终病死在军中。
按照他的部署，秘不发丧，整顿军马从容撤退。
司马懿认为孔明已死，率军追击，姜维推出雕刻成孔明模样的木雕并率领大军回返，司马懿看到木雕，以为是孔明装死引诱魏军出击，赶紧飞马撤退。
于是蜀军从容退去，进入斜谷后，才讣告发丧。
司马懿听闻蜀军在斜谷发丧后自嘲道：“吾便料生，不便料死故也。”
其后，司马懿视察蜀军遗留的营寨，感叹说：“孔明真是天下奇才啊。”