高加美拉在古亚述首都阿淑尔附近，大流士三世在这里集结了号称百万大军（实际上不过八万左右，其中包括两百辆配备有弯刀以对付方阵的战车和十八头大象），准备和亚历山大再次进行会战。为了自己的战车和骑兵能发挥威力，大流士三世命令把高低不平的地方铲平。据阿里安的记载，会战时双方军队的部署情况如下：
大流士的军队左翼是巴克特里亚骑兵，和他们在一起的有达海人、阿拉科提亚人。和他们并排的部队是波斯骑兵混编部队。波斯人后面是苏西亚人，最后是卡杜西人……右翼是叙利亚、美索不达米亚部队、还有米底人。在他们后面是帕提亚人、塞种部落，然后是塔普里亚人、赫卡里亚人，再往后是阿尔巴尼亚人、塞克西尼亚人……在大流士国王全军中央，有亲王、波斯人、‘苹果手’（按：波斯国王的侍从，因其长矛尾部刻有苹果状物而得名）、印度人、号称‘移民’的卡里亚人、马尔吉安那弓箭兵。攸可西亚人、巴比伦人、红海各部族人及西塔刻尼亚人组成军队的纵深。在左翼之前，正对着亚历山大右翼的地方部署有西徐亚骑兵、约1000名巴克特里亚人和100辆刀轮战车。在大流士王家中队旁边还部署了象队和50辆战车。右翼的前方部署了亚美尼亚、卡帕多细亚骑兵及50辆刀轮战车。希腊雇佣兵部署在大流士身边的波斯人两侧，他们部署在马其顿方阵对面，他们是唯一能够对付这个方阵的部队。亚历山大军队部署如下：右翼是重装骑兵团。左翼马其顿军队有亚历山大之子克拉特拉团，他同时又是左翼所有步兵的指挥官。和该团并排的有拉里卡斯之子埃里吉亚指挥的盟军骑兵。左翼和他们并排的还有迈尼劳斯之子菲利普指挥的帖撒利亚骑兵。整个左翼由菲罗塔斯之子帕纽曼指挥。他身边有帖撒利亚骑兵，他们是帖撒利亚骑兵的精华和多数。
在亚历山大军队的第一线后面还布置了第二道防线。这样他就有了双重防线。而且，他的指挥官得到命令，一旦对方的阵形发生变化，他们也要进行相应的变化，以应对敌人的变化。[1]
大流士三世的军队非常紧张，他们全副武装，一夜没睡地等待着，以为敌人会偷袭。所以，到战役开始时已经十分疲惫。而亚历山大的军队却安安稳稳地休息了一夜，精力充沛地迎接战斗。两军渐渐接近。亚历山大带领自己的右翼往右移动，波斯人左翼也作了相应的移动。他们的左翼远远伸到亚历山大方阵右翼之后。但亚历山大仍然继续向右移动。大流士深恐马其顿人开到崎岖不平的地方，使他的战车失去作用，便下令自己的左翼前沿的骑兵包抄亚历山大的右翼。对此，亚历山大下令自己的米尼达斯率领雇佣军骑兵冲击他们，双方战斗非常激烈。亚历山大军队遭到很大伤亡，但却经受住了波军的进攻，而且打乱了敌人的队形。波军的刀轮战车向敌军冲去，亚历山大军早有防备因而未起到任何作用，战车被敌人俘获。企图包抄马其顿军右翼的波军骑兵也被马其顿军的骑兵击溃。亚历山大高呼口号冲向大流士本人。方阵举起长矛冲向波军时，大流士三世再一次临阵脱逃。当时马其顿军的左翼阵线被突破。部分印度人和波军骑兵通过这个缺口冲到了马其顿辎重队旁边，在这里发生了一场激烈的战斗。但最后被马其顿军队击退，而且死伤了许多人。波军的右翼这时候还不知道大流士已经逃跑，因而他们的骑兵还去包抄了希军的左翼。亚历山大得知这一消息，立即停止了对大流士三世的追击。他带着精锐的重装骑兵攻向波军右翼。开始了整个战斗中最残酷的骑兵会战。在这里，亚历山大又取得了胜利。于是，亚历山大又回兵追击大流士三世，一直到天黑为止。高加美拉战役以亚历山大的胜利而告结束。此次战役共进行了两天，波军伤亡人数当在六七万，而希军伤亡至少也在一万多人。不过没有准确的统计数字。
高加美拉战役以后，大流士三世就一路狂奔直至逃到巴克特里亚，被其部下所杀。波斯帝国实际上已经灭亡。此后亚历山大的东征还进行了三年多，但那只是同波斯帝国境内的地方部族的战争。最后，亚历山大的远征军一直到了印度河流域。由于该地居民的激烈抵抗，远征军又极不适应当地的气候，以及远征军的士兵和一些军官不想再打下去，所以亚历山大只好停止继续战争，而兵分两路回到巴比伦，从而结束了东征。亚历山大东征仅用了十年的时间。东征的结果一是摧毁了一个波斯帝国，二是形成了一个亚历山大帝国，三是远征军掠夺到了大批财富。据斯特拉波的《地理志》说：
据说不算巴比伦的库藏，也不算那些在营地中得到的库藏，仅苏萨和波斯行省库藏价值总计就有四万塔兰特。有些人说值五万塔兰特。还有人说，从各地运入埃克巴塔那的全部库藏就值十八万塔兰特。大流士从米底出逃时，随身所带库藏总计八千塔兰特，但它被背信弃义的凶杀犯们抢劫一空。[2]
在这次远征中缴获的财富，亚历山大将其一部分分给了他的部下，作为对他们的奖赏，供他们养家。但大量的财富并没有带回希腊，而是留在了东方，因为亚历山大把他的帝国都城放在了东方，放在了巴比伦。
波斯帝国之所以会在如此之短的时间内就被亚历山大带领的不过5万人的远征军所摧毁，一是因为波斯统治集团的腐朽，统治集团内部长期的争权夺利的斗争严重地削弱了自己的实力，没有看到自己所面临的危险，从而认真准备去对付外敌的入侵；二是帝国内部尖锐的民族矛盾（埃及曾在公元前5世纪末至公元前4世纪后期摆脱波斯统治而独立，直到亚历山大东征前不久才重新被波斯人征服，表明了在波斯帝国境内民族矛盾的尖锐性），使得波斯帝国虽然地大物博，人口众多，资源丰富，但却形不成一股强大的力量，更不能发动群众来组织起有效的抵抗，不能在遇到挫折后顽强地坚持下去，而是一遇挫折便即崩溃，特别是大流士三世两次从战场上带头逃跑，使得他的军队士气大受影响。
[1] 见《亚历山大远征记》，第3卷，11—12。
[2] 见《地理志》，第16卷，III，9。