隆慶六年五月庚戌，二十六日。穆宗崩。是日傳遺詔，以馮保為司禮監。初保提督東廠，兼掌禦馬監事。時司禮掌印缺，保以次當得之，而閣臣高拱獨薦陳洪，及洪罷，複薦孟衝，保以是怨拱。是時司禮之缺猶懸於閣臣之推薦與否，隆慶時閹權已較重於嘉靖間，然用否係於首輔之一言，相權固重於閹權也。自張居正欲傾拱而假閹為用，由此閹更鴟張。保以怨拱之故，乃與次輔居正深相結。初拱與居正相友善，並先後入閣。拱方修故輔徐階郤，嗾言路追論不已，階諸子多坐罪。居正從容為拱言，拱稍心動，而拱客構居正納階子三萬金，拱以誚居正，居正色變，指天誓，詞甚苦，拱謝不審，兩人交遂離。會帝不豫，居正欲引保以為內助。帝疾再作，居正處分十餘事，使小吏投保，拱知而跡之，吏已入，拱恚甚，麵詰居正曰：“密封謂何？天下事不以屬我曹而屬之內豎，何也？”居正麵發赤，幹笑而已。帝崩於卯刻，忽巳刻斥司禮監孟衝而以保代之。禮科給事中陸樹德言：“先帝甫崩，忽有此詔，果先帝意，何不傳示數日前，乃在彌留後？果陛下意，則哀痛方深，萬幾未禦，何暇念中官？”疏入不報。
六月甲子，初十日。太子翊鈞即位，以明年為萬曆元年。詔祀建文朝盡節諸臣於鄉，有苗裔恤錄。又建表忠祠於南京，祀徐輝祖、方孝孺等。庚午，十六日。高拱罷。馮保既掌司禮監，又督東廠，總理內外，勢益張。帝登極時，保升立禦座旁不下，舉朝大駭。拱以主上幼衝，中官專政，條奏請絀司禮權，還之內閣。又命給事中雒遵、程文合疏攻保，而己從中擬旨逐之。使人報張居正，居正陽諾之，而私以語保，保訴於太後，謂拱擅權蔑視幼君，太後頷之。至是，召群臣入，宣兩宮及上詔。拱意必逐保也，亟趨入，比宣詔，則數拱罪而逐之。拱伏地不能起，居正掖之出，僦騾車出宣武門。居正乃與高儀請留拱，弗許；請得乘傳，許之。拱既去，於是居正遂為首輔。七月，尊皇後為仁聖皇太後，貴妃李氏為慈聖皇太後。舊製：天子立，尊皇後為皇太後，若有生母稱太後，則加徽號以別之。是時馮保媚帝生母，風居正以並尊，居正不能違。慈聖移居乾清宮，撫視帝，內任保，而大柄悉委居正。萬曆元年正月，妖人王大臣之獄起。大臣者，浙中傭奴，以浮**入都，與宮中小豎交昵，竊其牌帽巾服入乾清宮，為守者所執，詔下東廠究問，馮保欲緣此陷故輔高拱，令家人辛儒飲食之，納刃其袖中，俾言拱怨望，與陳洪謀大逆，遂發緹騎馳械高氏奴，圍拱裏第。居正亦請詰主使，舉朝洶洶，謂且逮拱。吏部尚書楊博、左都禦史葛守禮詣居正力解，居正憤曰：“二公意我甘心高公邪？”奮入內，取廠中揭帖投博曰：“是何與我？”揭帖有居正竄改四字，曰“曆曆有據”。守禮識居正手跡，密納諸袖，居正覺曰：“彼法理不諳，我為易數字耳。”守禮曰：“回天非相公不能。”居正奏緩其獄。博陰囑錦衣怵大臣吐實，又以拱仆雜稠人中，令大臣識別，茫然莫辨也。會上命守禮偕錦衣都督朱希孝會決，加刑，大臣疾呼曰：“許我富貴，乃搒掠我邪？且我何處識高閣老？馮家仆教我。”希孝不敢鞫而罷。保懼，以生漆酒瘖大臣，移送法司，坐斬。拱獲免。由是舉朝多惡保，而不肖多因之以進。