大塔宮護良親王早在中興初期就預見到了尊氏可能發生的叛亂，所以特意在尊氏封地的關東插進了一個新田義貞，又在他背後的奧州安上了一個北畠親房，而既忠實可靠又足智多謀的楠木正成則被封在京畿，他的封地攝津、河內好像巨人的雙臂般拱衛著天皇所在的京都。另外，雖然尊氏被封在關東，卻隻將足利直義放在鐮倉鎮守，他本人則以輔政之名被拴在京都坐冷板凳。尊氏在京都舉步維艱，根本沒有機會造反，自然恨透了大塔宮，於是在逼走義貞後，矛頭立即指向大塔宮。
建武元年（公元1334年）十一月，因為大塔宮暗自招兵買馬，以防變局，尊氏見機會來到，於是上奏誣其謀反，愚蠢的後醍醐天皇“當機立斷”拘捕了大塔宮，並討好似的送往鐮倉關押。
就在尊氏萬事俱備的時候，最後的一線東風也終於來到了——早在元弘三年（公元1333年），不甘失敗的北條餘黨就擁立舊執權北條高時的次子北條時行為總大將，在信濃的諏訪掀起反旗，到了建武二年（公元1335年）七月初，這支叛軍居然連戰連捷，直至攻破鐮倉。足利直義殺害了被囚禁的大塔宮，然後保護著成良親王逃往駿河。
足利尊氏得到了這個天賜良機，急忙上奏後醍醐天皇，要求竭盡忠義，親自出馬討伐北條亂黨，並在還沒得到正式詔命的情況下，就自封征東將軍，率領部下離開京都，去與足利直義會合。八月一日，尊氏更提出無理要求，請求在他出征時權代征夷大將軍職，後醍醐天皇不肯答應，折中為任命成良親王為征夷大將軍，統領尊氏、直義等諸部兵馬。
關東各地武士紛紛合流，尊氏手下很快就增加到了3萬餘人。在和直義會合後，官軍一路東向，擊敗了遠江的橋本叛軍，然後又在駿河、武藏消滅了叛軍主力，十九日徹底收複了鐮倉，北條時行逃走。由於時行是已經滅亡的先代鐮倉幕府執權的遺孤，而攻破鐮倉僅20天就失敗了，故此次叛亂被後世稱為“二十日先代之亂”或“中先代之亂”。
八月三十日，後醍醐天皇為嘉獎尊氏平亂之功，特加封從二位之職，並命其即刻返京交令。尊氏磨磨蹭蹭地不肯立即成行，反而上表要求補上征夷大將軍的空缺。十月，藤原氏的上杉憲房奪取了新田義貞的領地上野來獻，在憲房的倡議下，尊氏自封征夷大將軍，網羅黨羽，以討伐奸臣新田義貞為名掀起反旗，開始公然和建武朝廷作對。
尊氏造反的消息傳到京都，後醍醐天皇勃然大怒，立即向全國下達了“尊氏追討詔”，任命尊良親王為上將軍，新田義貞為大將軍，分別從東山道和東海道兩路進攻鐮倉。同時傳檄奧州，命令北畠親房從尊氏身後發動攻擊。
十一月二十五日，新田義貞在三河的矢引川大破足利尊氏部將高師直的前軍。十二月五日，又在駿河的手越河原大破足利直義的部隊，突破了箱根天險，軍勢直逼鐮倉。在鐮倉坐鎮的尊氏見東海一路吃緊，急令直義在竹之下死死頂住，自己親率大軍支援。十一日至十二日，尊氏首先打敗了兵力比較薄弱的尊良親王，然後集中東山道方麵的精銳部隊同義貞展開決戰。
此時，尊氏方的兵力已經遠遠超過義貞，而讚岐的細川定禪、備中的飽浦信胤、越中的普門利清等豪族也在各處群起響應。義貞以寡敵眾，關鍵時刻從幕府方投降過來的佐佐木道譽等軍突然倒戈，致使其腹背受敵，終於戰敗，並在遭受重大打擊後退往伊豆國府。不久，義貞在國府的防守戰中再次落敗，率部退回京都。
趁著戰勝之勢，除留下千壽王率少量部隊駐防鐮倉外，足利尊氏不顧背後義良親王和北畠親房已從陸奧發兵，自己親統幾乎全部兵力西上，準備在朝廷受挫、兵馬調度不及的情況下一舉拿下京都。一路上，各地對建武新政不滿的武士競相加入尊氏軍，總兵力號稱有數十萬之眾。
足利尊氏自己也很清楚，楠木正成用兵之策遠在自己和新田義貞之上，並且京都附近是正成打過多年遊擊的地方，地形熟悉，根基深厚，想要占領京都，必須先爭取楠木正成的相助。於是他寫信給正成，許他事成以後封以畿內、南海十一國的土地，然而卻被正成一口回絕了。
楠木正成組織了勤王部隊開入京都，並著手布置防務工作。當尊氏的部隊在來年（公元1336年）元旦對京都發動攻擊時，十二月三十日前的最佳形勢已經不複存在，一個貫穿勢多（防衛將領千種忠顯、名和長年、結城親光）、澱和山崎（防衛將領新田義貞、脅屋義助）、宇治（防衛將領楠木正成、楠木正季）的三角形防禦體係已經構成，尊氏不可避免地被卷入了艱苦的攻堅戰中。
元旦當日，尊氏首先集中兵力對宇治發動了攻擊，由於正成、正季兄弟防守得異常嚴密，攻打了整整一天，尊氏軍竟未能前進一步。九日至十日，尊氏又將突破口改在了澱，但義貞所部拚死抵抗，尊氏仍然無法得手。
就在尊氏一籌莫展的時候，播磨的赤鬆則村、讚岐的細川定禪派來了聯絡使者，表示願意協助夾擊京都。十日，赤鬆則村之子範資和細川定禪率領中國、四國的大軍突然襲擊了山崎陣地，脅屋義助戰敗逃亡。山崎失陷，楠木正成的三角形防禦體係瞬間崩塌，各方官軍全麵潰散。義貞率殘兵連夜進宮護送後醍醐天皇逃往比睿山，楠木正成、名和長年等人也都率領殘餘部隊向該方向突圍而走。十一日，尊氏軍進城，京都宣告淪陷。
但是，這一切實際上都在楠木正成的預料之中。京都防禦失敗後，正成堅壁清野，在緊要關隘布下重兵，並派遣部隊截斷尊氏的糧食供給線——京都，成為了一座巨大的牢籠。
尊氏的敗北
日本國土地麵積狹小，鐮倉時代以前的戰爭中很少有過長途遠征的事例，因此並不重視軍隊補給，大軍所到之處，往往縱兵搶掠，自籌糧餉。沒有穩固根基卻能殺入京都的部隊，兵力龐大但因糧草不繼而迅速弱化，遭遇攻擊便全線潰散——前此的木曾義仲是如此，現在的足利尊氏也是如此。
且說尊氏進入京都僅僅3天，正因楠木正成的堅壁清野策略而感到頭疼不已的時候，突然發現琵琶湖中出現了大批戰船，船上樹立著的，竟然是陸奧守北畠顯家的旗印！
原來，北畠親房、顯家父子在接到討伐詔書後便積極行動起來，當尊氏的主力部隊一離開鐮倉，前往箱根·竹之下和義貞的部隊決戰之時，北畠軍立即開始向西運動，還不到20歲的年輕將領北畠顯家的率領下，風馳電掣般突破了鐮倉的重重防禦，緊緊跟在尊氏後麵。此刻，當北畠氏的旗印出現在京都城外時，尊氏知道，大勢已去。
正月十六日，正成、義貞、顯家的部隊開始對細川定禪駐紮的三井寺發動突擊。在官軍優勢兵力的攻擊下，三井寺的細川軍全麵崩潰。從二十七日到三十日，官軍對京城中糧盡氣衰的尊氏叛軍發動了長達4天的總攻，到三十日傍晚，京都收複，尊氏及殘兵數萬人遁入曾經是他發家之地的丹波篠村。二月三日，尊氏繼續西逃到了攝津的兵庫。十日，足利直義的殿軍被義貞、顯家軍擊敗。十一日，在以阻截義貞、顯家軍為目的的豐島河原之戰中，尊氏軍再度被擊敗——這回尊氏敗得好慘，當他乘船逃到備後時，部屬僅僅剩下了2千人。
眼看尊氏敗局已定，建武君臣歡天喜地開宴慶功，隻等朝敵首級一到便可論功行賞。楠木正成趁機進諫後醍醐天皇，警告說：“新政失卻民心，遂使武士倒向尊氏”、“此時當用懷柔政策，赦免尊氏一切罪責，主動詔其還朝”、“如持明院統再起，則國家危矣”。
正成非常清楚，各國武士對建武新政的失望，不會因為尊氏一人或者足利一族的滅亡而煙消雲散，如果後醍醐天皇不改變重用貴族、輕視武士的態度，那麽新田義貞也可能變成足利尊氏，名和長年也可能變成足利尊氏，甚至連自己都可能會有失望蛻變的一天。大勢如此，是不以人們的主觀意誌為轉移的。當然，後醍醐天皇對此完全聽不進去。
後醍醐天皇一心想要恢複天皇往日的榮光，權柄在手，不受公卿、武士的製約，然而皇族並非僅他一人，高高在上的他當然可以這麽想，被壓在底層的持明院統諸人可是別有心思。且說被迫遠離根據地關東，避於備後一隅的尊氏，此刻突然接到了被廢的持明院統舊帝光嚴院的院宣。院宣命令尊氏聚集兵馬，討伐偽帝後醍醐和匪將新田義貞，重扶光嚴院複位。勢窮時衰的尊氏一黨不勝自喜，立即豎起光嚴院的禦旗，宣布討伐逆賊新田義貞，並手持院宣在各國征兵。十五日，應九州豪族的敦請，飄揚著光嚴院禦旗的尊氏軍堂堂正正地西下了。
二十五日，當尊氏到達築前的蘆屋浦時，九州豪族少貳貞經首先派遣500騎人馬前來迎接。然而，肥後的菊池黨首領菊池武重時在新田軍中，其弟菊池武敏當然不肯買尊氏的賬，一聽說尊氏到了九州，二話不說，上來就把親尊氏的少貳貞經殺了個人仰馬翻。
三月二日，菊池黨同尊氏軍在多多良濱打了場狠仗。菊池黨雖然兵數占優，卻多是烏合之眾，一開始還占有部分優勢，後來卻節節敗退，等到同盟的鬆浦黨陣前倒戈，終於全線潰敗——尊氏的好運氣來了。
須知因為抗元戰爭的洗禮和磨煉，九州、四國豪族們的勢力普遍龐大，雖然龐大，卻極艱苦。這是因為元軍到來之時，九州、四國的豪族們首當其衝，被迫征兵拉夫，殊死抵抗，然而戰後卻很少能得到幕府的獎勵，一族郎黨不可能散去歸農，人人心懷怨憤。好不容易盼到幕府倒台，然而所謂的“建武新政”也無法給他們實利和補償，皆恨朝廷入骨，莫不希望再建一個能對自己有利的武士政權。尊氏的到來，使他們終於看到了一線曙光。
於是趁著官軍因勝而驕，追趕不力的契機，足利尊氏在九州晃蕩了不過一個月，就拉起了一支龐大的部隊，號稱50萬，於延元元年（公元1336年）四月三日啟程，分水陸兩路浩浩蕩蕩地踏上了東征之途。