吕雉虽被封为皇后，他们的儿子刘盈被立为太子，但地位并不稳固。当时刘邦非常宠爱戚夫人，刘盈为人仁弱，并不讨刘邦喜欢，而戚夫人所生的儿子刘如意却聪明伶俐，颇得刘邦的欢心。为此，刘邦几次要废掉刘盈，立刘如意为太子。
在废立太子的事情上，刘邦虽欲改立如意，但无奈众臣反对，也只得暂时作罢。吕雉深感自己的地位并不牢固，但她为人颇有谋略，除了极力拉拢朝中大臣之外，她还努力树立自己的威信。诛杀功臣韩信，便是吕雉提高自己威望的“巅峰之作”。吕雉被环境险恶磨炼了才能，她对于政敌的残酷无情，心狠手毒，使满朝文武震惊和恐惧。吕雉玩弄权术极有天赋，连刘邦都要自愧不如。
韩信是佐助刘邦打天下的第一大功臣。可是由于韩信功高震主，刘邦灭了项羽之后，第一个目标就是剪除韩信。刘邦先是夺了他的兵权，把他从齐地徙到楚地，改封为楚王。韩信是楚地淮阴人。刘邦名义上是让他衣锦还乡，实际上是调韩信离开齐地，到一个生疏的地方。紧接着趁韩信在楚地立足未稳，刘邦用张良计，诈游云梦，在宴会上逮捕了韩信，贬为淮阴侯，软禁在长安。这使韩信十分颓丧，心中常怀怨愤。他采取了一种消极反抗的办法，称病闭门不出。这种软禁生活使他在长安一住四年，韩信对刘邦由失望、怨恨，逐渐地走上了谋反的道路。
韩信与刘邦的另一个大将陈豨串通起来要推倒刘邦。陈豨带着精兵驻防代地，防卫匈奴。
公元前197年秋九月，陈豨在代地举兵造反。刘邦亲自领兵去征讨，临行时要韩信随军出征，韩信称病不从，气得刘邦直瞪眼睛。刘邦临行，嘱咐吕雉相机行事，除掉韩信。
刘邦出征后，吕雉和韩信双方各自紧锣密鼓地准备起来。韩信与家臣等密谋，估计刘邦到了代地的时间，趁陈豨拖住刘邦的机会，就发难，把各官府的囚徒武装起来，杀进宫去，诛灭吕雉，占领长安。但这件事被韩信手下的人告发了。
韩信功高，吕雉要杀他正愁没借口，因为她还未抓住韩信谋反的把柄。也活该韩信倒霉，他密谋起事，却因小事打杀了一个家臣，这个家臣的弟弟就去自首告发了。
汉十一年(公元前196)正月，吕雉同相国萧何合谋，布置圈套。让人诈称从前线归来，报告陈豨兵败身死，令群臣皆上朝祝贺。韩信听说后，一阵恐慌，不知所措，推说身体不适不能上朝，吕雉就派相国萧何去请。韩信拜将是相国萧何推荐的，韩信心里很感激相国萧何，绝无怀疑之心。
韩信足智多谋，但他有一个最大的缺点，就是目空一切，连刘邦都不放在眼里，他哪里还把一个女流吕雉放在心上。但他万万没有想到，这吕雉虽是女流，手段却不让须眉。
韩信一进宫就被埋伏的武士擒获了。吕雉立即宣布他的罪状，下令将他斩于长乐宫悬锤之室。韩信曾与刘邦有约：见天不杀，见地不杀，见铁器不杀。吕雉就将韩信用布兜起来，然后用竹签刺死，杀他个不见天，不见地，不见铁器，可见其手段之狠毒。
行刑前，吕雉洋洋得意地对韩信说：“韩信，你还想飞到天上去吗？”
韩信叹息说：“我是天下第一的堂堂男子汉，想不到死在一个妇人手里，这大概是天意吧！”
在这之后，吕雉又以谋反为名灭了韩信的三族。刘邦知道了这件事，并没有责怪吕雉，只是“且喜且怜之”：最大一块心病除掉了，皇后还帮自己背了杀功臣的骂名，他当然不会生气责怪的。
朝中大臣见吕雉连韩信都敢杀，顿时心生畏惧。而吕雉初尝鲜血，胆子变得更大了，没多久又向彭越下手。到诛杀梁王彭越时，吕雉的手段更显狠毒。
韩信、彭越、英布是汉初的三大名将，并称三雄。在刘邦得天下后，封彭越为梁王，都于山东定陶。
吕雉杀韩信，是在公元前196年春正月。这时刘邦在代地已打败了陈豨。由于彭越称病没带兵到前线，刘邦借机诬彭越谋反，派使臣把他逮捕起来。四月，刘邦从前线回到了洛阳，就把彭越废为庶人，并削职流放到蜀地的青衣(今四川临邛西南)。
恰好吕雉从长安到洛阳去迎接刘邦，在半路上的郑县(今陕西华县)碰上了彭越西去的囚车。吕雉装出一副十分关心的样子，问彭越是怎么回事。彭越便向吕雉陈述自己的冤情，并向吕雉求情，希望她能美言几句，让刘邦赦免他的罪，允许他回冒邑老家做一个平民百姓。
两位开国功臣淮阴侯韩信，和梁王彭越，可谓是功高盖主，封地肥得让刘邦心疼，兵权更是大得令人不安。可以说，如果不削弱诸侯王的势力，刘邦的皇位就是名存实亡。吕雉和刘邦的感情不怎么深，但却相当了解他的想法，知道他根本不想“论功行赏”，他只想独霸天下。
所以，当即吕雉就满口应承，并对彭越说：“彭将军，你的功劳尽人皆知。你这次没伴驾，一点小过失，皇上一时在气头上把你流放，到现在，也早就消气了。你不必去四川，随我到洛阳，皇上准赦你。”
彭越信以为真，随吕雉到了洛阳。吕雉急见刘邦，但她并没有给彭越求情，反倒添油加醋地诉说彭越满肚子的委屈和怨愤是多么大。末了，吕雉对刘邦说：“陛下，彭越戎马功高，具有相当大的号召力，万一彭越复反，岂不是自遗祸患？不如杀之，以除后患！”
刘邦说：“可没有理由杀他啊？”
吕雉说：“这有何难，我已把彭越带回了洛阳，就让押送他的人打个报告，奏称彭越抗旨不去四川，继续谋反，把他灭了就是。”
刘邦觉得吕雉的话很有道理，于是将彭越交吕雉全权处理。吕雉即刻威逼彭越舍人诬告他谋反。廷尉王恬开依照吕雉的指令，给彭越定了一个夷灭宗族的大罪，就这样为刘邦血洒疆场战功赫赫的彭越，仅做了六年诸侯王，最后因刘邦、吕雉一纸诏书，便含冤而死；且还被夷灭三族，满门抄斩。这还不算，彭越还被菹为醢，就是将他剁成一个个尸块，然后再碎成肉沫，制成肉酱，封在罐子里，遍赐诸侯王食用，以警示天下。诸侯们不寒而栗，其中淮南王英布见到这样的肉酱，更是吓得惶惶不可终日，竟因此被逼反。
在杀功臣这件事上，刘邦和吕雉意见一致，互相利用。刘邦要独霸天下，吕雉则有两个考虑：第一，诸侯的势力少一些，吕氏家族就可以多一些扩张的空间；第二，她要用杀戮的方式给自己立威，让大臣们害怕，不敢反抗她的专权。吕雉的残暴于此时，已经初见端倪。
吕雉杀韩信，诛彭越，逼反了英布，让刘邦在生前把功臣一网打尽，为自己日后掌权作了充分准备。吕雉这一系列的如意算盘都打响了，拨转了。司马迁写《吕后本纪》时，也不得不佩服，称吕雉“为人刚毅”，说她“佐高祖定天下，所诛大臣多吕后力”。司马迁写《秦始皇本纪》，称秦始皇“刚毅戾深”。可见，在古代大史家的眼下笔下，吕雉也属于秦始皇一流的人物。