就在大明在張居正等人的努力下，呈現一片欣欣向榮的時候，張居正病了，他開始腹部不停的疼痛。每日的操勞，讓年近六十的張居正跨了。這是萬曆九年九月的事，初聽到這個消息，大為吃驚。特遣禦醫診視。張居正上疏謝恩，並請給假調理。他說：
臣自入夏以來，因體弱過勞，內傷氣血，外冒盛暑，以致積熱伏於腸胃，流為下部熱症，又多服涼藥，反令脾胃受傷，飲食減少，四肢無力，立秋以後，轉更增劇。自以身當重任，一向勉強支持，又恐驚動聖心，未敢具奏調理，乃蒙宸衷曲軫，特遣禦醫診視，傳奉溫綸，飲以良劑。念臣狗馬微軀，不自愛慎，以上貽君父之憂，沐此鴻恩，捐糜難報。但臣自察病原，似非藥餌能療，惟澄心息慮，謝事靜攝，庶或可痊，仍乞聖慈垂憫，特賜旬月假限，暫解閣務，俾得專意調理。倘獲就痊，臣即勉赴供職，不敢久曠，臣不勝感激懇祈之至。（奏疏十《患病謝遣醫並乞假調理疏》）
神宗得疏以後，一麵派文書官太監孫斌，到張居正私宅視疾，並賜鮮豬一口、鮮羊一腔、甜醬瓜、茄、白米二石、酒十瓶：一麵又下聖旨，“宜慎加調攝，不妨兼理閣務，痊可即出，副朕眷懷。”所謂“不妨兼理閣務”，指在宅辦公而言，張居正這一次小病，固是如此，後來大病的時候，還是如此。直到張居正後來昏沉的當中，他始終沒有放棄政權。
張居正對於自己的學生萬曆皇帝，固然在奏疏中，充滿依戀的感情，但是張居正的身子著實吃不消了，五十七歲的人了，體力逐日衰耗，國事已經到了可以放手的階段，為什麽要戀位？張居正也曾論到趙廣漢、蓋寬饒、韓延壽、楊惲這一群人底命運：
趙、蓋、韓、楊之死，史以為漢宣寡恩，然四子實有取禍之道。蓋坤道貴順，文王有庇民之大德，有事君之小心，故日“為人臣，止於敬也。”四臣者，論其行能，可為絕異，而皆剛傲無禮，好氣淩上，使人主積不能堪，殺身之禍，實其自取。以伯鯀之才，惟傲狠方命，雖舜之至德，亦不能容，況漢宣乎？易日：“坤道其順乎。”承天而時行，畢誌竭力，以濟公家之事，而不敢有一毫矜己德上之心，順也。險夷閑劇，惟上之命，而不敢有一毫揀擇趨避之意，順也。內有轉移之巧，而外無匡救之名，順也。怨讟任之於己，美名歸之於上，順也。功蓋宇宙，而下節愈恭，順也。身都寵極，而執卑自牧，順也。然是道也，事明主易，事中主難；事長君易，事幼君難。（文集十一《雜著》）