1578年，禮部奉慈聖皇太後旨意，選得錦衣衛指揮使王偉的長女王氏為萬曆皇後，並擇得黃道吉日，由張居正等人主持，於2月19日完成了皇帝的大婚典禮。
對於16歲的萬曆皇帝來說，這次大婚並不是一件撼動人心的大事。他和這位13歲少女結婚，完全是依從母後慈聖的願望。太後年高，望孫心切，在她心中對孫子的企盼是越早越好，越多越好。按照祖製，皇後一經冊立，皇帝再冊立其他妃嬪即為合理合法，她們都可以為皇帝生兒育女。
明代欽安殿祈求聖嗣相
萬曆九年（1581年）八月，萬曆派文書官傳達太後意見：“命專選淑女，以備侍禦。”太後的用意是很明顯的，即為了增加皇室的後代。因為大婚後，王皇後一直未有生育，到萬曆九年十二月才生下了皇長女。當時任首輔的張居正心領神會，啟奏說：今皇上仰承宗廟社稷之重，遠為身世長久之圖，而內職未備，儲嗣未蕃，這也是臣等日夜懸切之事。但選用宮女事體太輕，恐怕名門淑女不樂意應選，不如參照嘉靖九年（1530年）選九嬪事例，上請太後恩準。
孝端皇後像
幾天後，萬曆在得到太後同意後，命禮部查照嘉靖九年世宗皇帝選冊九嬪事例，先於京城內外出榜曉諭，然後會同巡城禦史，專訪民間女子，凡年在14歲以上、16歲以下，容儀端淑，禮教素嫻，及父母身家無過者，慎加選擇，陸續送諸王館。其北直隸、河南、山東等處，另差司官前去選取。
此事終於在萬曆十年（1582年）三月辦成。萬曆在皇極殿宣布冊選以下九嬪：李氏為端嬪，鄭氏為淑嬪，王氏為安嬪，邵氏為敬嬪，李氏為德嬪，梁氏為和嬪，素氏為榮嬪，張氏為順嬪，魏氏為慎嬪。
王皇後性情端謹，頗有孝心，但卻是一位不幸的女性。她享有宮內的一切至高無上的尊榮，但卻缺乏一個普通女人可以得到的歡樂。按照傳統習慣，她必須侍候皇帝的嫡母仁聖太後，譬如扶持太後穿衣打扮、下轎上床；皇帝另娶妃嬪，她必須率領這些女人拜告祖廟。這種種禮節，她都能按部就班地照辦不誤，很得仁聖太後的歡心和群臣的稱讚，以至死後被諡為“孝端”。萬曆十年以後，鄭貴妃雖然倍受寵幸，但王氏能夠忍耐不加計較，所以才保持了她在中宮四十二年之久的最高榮耀地位。