在和珅日益得到乾隆寵信，風光無限之時，危機也悄悄地潛伏著。
乾隆四十六年 （1781年），西北循化地區由於回教新舊教派之爭，爆發了蘇四十三起義。
甘肅是回族的聚居地之一。乾隆年間，甘肅安定 （今甘肅定西市安定區）回民馬明心創立新教，反抗門宦地主對農民的殘酷剝削。這引起了舊教門宦地主的仇視，新老教派間多次發生爭鬥。而清廷則站在舊教門宦地主一邊，於是，教派鬥爭開始轉化為反抗清朝的武裝起義。
蘇四十三起義也是甘肅官員長期激化教派矛盾造成的。蘇四十三起事之初並非與清廷對著幹，主要還是與舊教相爭，直到甘肅布政使王廷讚插手。
王廷讚原任寧夏道台，甘肅省原布政使王亶望升任浙江巡撫後，王廷讚接任甘肅布政使，時逢蘇四十三起義，王廷讚覺得自己立功的時候到了。
蘇四十三一開始起事，王廷讚就派人把新教的教主馬明心抓到蘭州。這步棋走得並不高明，因為這樣做就等於把起義隊伍引到蘭州來了。起義者圍住蘭州後，王廷讚不由得慌了手腳，連忙上奏朝廷，乾隆下旨：“毋乃過涉張惶，若稍有疏虞，王廷讚不能當其咎。”在清軍的圍剿之下，蘇四十三退離蘭州繼續抵抗。
乾隆聞知此事後，大為震怒，緊急召集百官商議對策。
時任兵部尚書為阿桂，他也是和珅在同僚中最為忌憚的一位。阿桂是大學士阿克敦之子，滿洲正藍旗人，後以新疆戰功升入正白旗。後來，跟隨班第參加平定大小金川之亂，經過累次升遷，最後被任命為內閣大臣、工部尚書，駐紮伊犁。從此，阿桂在朝中的地位一天天提高，等到和珅飛黃騰達的時候，阿桂早已是乾隆朝無可替代的一名重臣。乾隆也深知阿桂能征善戰，功勳卓著，所以對他特別器重。