秦王政差一點死在荊軻的匕首之下，大為震怒，立即派兵攻打燕國。
十個月就攻破了燕都薊城（今北京市）。燕王喜與太子丹一起率領他們的精銳部隊，向東退守遼東郡。秦將李信緊緊追擊燕王，代王趙嘉便寫信給燕王喜說：“秦軍之所以緊追燕王，是因為太子丹的緣故。現在大王如果能殺死太子丹，把他獻給秦王，秦王必定撤兵，燕國的社稷之神才能繼續享受祭祀。”
後來，李信追趕太子丹，太子丹隱藏在衍水中，燕王便派人殺死了太子丹，準備把他獻給秦王，以此求得休戰，保住燕國不亡。
當燕王喜逃到遼東以後，秦軍主力便調往南線進攻楚國。楚國是南方大國，疆域遼闊，山林茂密，物產豐富，號稱擁有百萬大軍。在秦加緊對三晉用兵的時候，它也不時伺機北上，攻城略地。公元前261年，正當秦、趙兩軍相持於長平的時候，楚國攻取了魯國的徐州，公元前256年，魯滅亡。
然而，楚國的內政一直不振，宗室貴族爭權奪利，這種狀況到戰國末期尤為嚴重。公元前228年，楚幽王死，楚國統治集團發生內訌。幽王的同母弟猶，即位為哀王。但這個楚哀王在位僅兩個多月，就被異母兄負芻的門客殺掉了。負芻成為楚王，楚王室更加分崩離析。
就在楚國發生內亂的時候，公元前226年，秦王政不失時機地從北方伐燕前線抽調秦軍南下攻楚。秦軍勇猛善戰，一路挺進，連續奪得楚國十餘個城邑。
公元前224年，秦國與楚國展開了決戰。秦王在選擇攻楚大軍的統帥時，先向青年將領李信詢問：“若你伐楚，需要多少人馬？”
李信十分自負地說：“隻要二十萬足矣！”
秦王點點頭，又問老將王翦。王翦卻回答：“非六十萬不可！”
秦王於是認為年老的人到底膽小，就派遣李信率領二十萬秦軍南下伐楚。王翦見自己的建議未被采納，又受到秦王的當麵譏諷，就稱病告老還鄉。秦楚大戰開始時，李信打了幾次勝仗。但楚軍並不氣餒，大將項燕為奇襲因勝而驕的秦軍竟尾追了三天三夜，然後突然發動進攻。秦軍大敗，將領死了七個，士兵傷亡無數。秦王大怒，將李信革職。