在太平天国时期，和漕粮海运发生直接关系并产生巨大影响的，首先是小刀会起义，导致江浙漕粮海运出海口的变化，并成为清代漕粮海运史上唯一没有从上海受兑放洋的特例。其次是咸丰五年（1855），江浙火轮船护漕成为现实，这是木帆船海运时期，运载工具方面最重要的变革。再次，第二次鸦片战争的爆发，强烈地动摇了清朝官员对漕粮海运所抱的任何幻想，并成为他们反思和改革漕运体制的重要契机。总体而言，这几年的漕粮海运，乃是在一种无所适从、摇摆变幻的过程中，逐步实现着自身的艰难转变。
1853年太平军攻占南京，改称其为天京，建立太平天国政权。同年5月中下旬，闽南小刀会于海澄县起义成功，受到农民起义形势的鼓舞，上海一带不同的会党和帮派群众组织起来，建立了有统一名称的“上海小刀会”（又称“匕首党”）的秘密团体，并揭开了持续大约两年的反清武装起义的序幕。小刀会并不是一个全新的团体，而是以往会党和帮派因反清之目的而形成的联合，同时也肩负起反抗外国侵略者的重担。但是上海小刀会的成立也没有实现实质上的统一，仅仅是在形式上实现了统一。其中，闽广为五党，宁波、上海各一党，这对小刀会以后的反抗斗争带来不利因素。
小刀会城北指挥部：上海豫园
小刀会一起事，便得到了百姓的拥戴，许多小手工业者纷纷加入队伍，使得小刀会的力量逐渐扩大。小刀会先是在嘉定起事，攻占上海县衙，杀死署理知县袁祖德。而后又向道台衙门展开了进攻，苏松太道吴健彰鉴于袁祖德的前车之鉴，乖乖地交出了官印。起义军占领道署，销毁科房案卷，缴获了道库内存放的银子。起义军以道署为大本营，攻打海防署和参镇署等衙门。此后，他们又一鼓作气，拿下了上海外滩江海关，上海的征税机关陷入瘫痪，“江南大营”最重要的军饷供给被切断。
清廷对小刀会起义十分重视。咸丰帝曾在他的上谕中说，上海为重要的通商要口，若不及早剿灭小刀会，将会影响来年办理海运，江浙两省的漕粮就不能北运到京。咸丰帝命令许乃钊督同吉尔杭阿、吴健彰等人，迅速剿灭起义军。其实在太平军攻占南京时，清政府就已经在地方办团练，借助团练力量维护地方的统治并与太平军相抗衡。但当时对于雇佣本地人还是外地人的问题上，时任苏松太道的吴健彰出现了一个重大的失误。他出身商海，对行伍之事一窍不通，当地士绅曾劝告他，招募外地兵不如招募本地人，外兵不能知根知底，有可能不但起不了什么作用，还会惹是生非；本地人守家在地，家眷祖业皆在此，保卫家乡必定尽心竭力。他们又分析各地兵的缺点：江苏、浙江人胆小怕事，又诡计多端；福建、广东人强悍无理，违法乱纪，还是本地人靠得住。简言之，吴健彰应该像当年明朝的戚继光一样办团练，建立“吴家军”，奖励勇士，惩罚懒惰之人，赏罚分明，既可使众人受到教育，又能使军纪整肃。可惜吴健彰没有听从这些建议，雇用的兵勇尽是些无能之辈，整日泡在茶馆酒肆之中，“号衣二片白，烟铺一灯青，可以沽美酒，误拳经。无胡笳之乱耳，无战斗之劳形”。吴健彰的兵勇多由会馆团练而来，会馆董事借助团练扩大自己在地方的势力，再加上各地利益冲突，军队作战能力可想而知。秘密帮会的成员也借机打入了团练队伍。当小刀会席卷上海之时，清廷只能拨派“江南大营”中的精锐部队前往镇压。但是这些“勇猛之师”也没能挡住小刀会的进攻。
小刀会起义后，英、美、法西方列强就乘机劫夺中国的关税以扩大其在中国的特权。咸丰三年（1853），上海英国领事阿礼国发布通告说：“目前海关行政既陷于停顿，我们就没有遵守海关规章或缴纳关税的义务。”同日，阿礼国和美国公使马沙利分别向英国、美国侨民公布了《在海关行政停顿期间船舶结关临时规则》，即由英美领事代为征收保管进口商、航运商及货运承办人应缴纳的税额税款。这实际上是攫取了上海海关的职权和税款，并抵制清政府重新设关征税。关税收入对于清政府来说至关重要，是清政府用以镇压小刀会和太平天国的“救命钱”。本来清政府就因小刀会起义而手足无措、焦头烂额，“屋漏偏逢连夜雨”，让清政府更没想到的是宣布“中立”的英、美、法，趁清廷镇压农民起义之际，企图通过“修约”来扩大在中国的特权。清廷对“修约”既不愿意承认，又不敢拒绝，和侵略者打起“太极”，实施拖延。英、法、美决定向清政府施压，因而发生了“泥城之战”，并最终促使中外势力公开勾结在一起。
美国人华尔组成洋枪队对付太平军
咸丰四年三月六日（1854年4月3日）,英、美两国部队在法国支持下,同清朝军队于上海泥城浜（今西藏中路）一带打了一仗,史称“泥城之战”,外国人称为“泥地之战”。第二日，英美两国军队从租界向西出动。下午4时，美军首先向清军开炮，英军也炮击清军，一开始还有清军开炮还击，但在英、美炮火的夹击之下，清军溃退。这次战事虽然时间很短,规模不大,但其后果却是无法忽视的。战后第二天，吴健彰亲自向侵略者赔礼道歉，表示停止敌对的愿望，做出了不会侵犯租界的保证，满足了侵略者的要求。“泥城之战”后，许乃钊和吴健彰接受阿礼国的建议，由英、美、法三国领事各派“税务司”一名，以控制上海海关。四月二十日（6月29日），清朝上海地方政权和3国签订了“海关征税规则”9款，接着由三国各派1人，组成所谓“关税管理委员会”。六日之后，清政府承认“上海英、美、法租界地皮章程”，侵略者可以在租界内自由地建立政权和警察。作为“回报”，英、美、法三国用行动支持清政府镇压起义行动。