1742年4月13日，《弥赛亚》在都柏林的鱼市大街尼尔音乐厅举行首演。4月9日，《弥赛亚》在该音乐厅进行了一次公开排练。据《都柏林杂志》记载，评论家一致认可这部“最好的作品”。报纸说“演出如此精彩，到场观众无不为之赞叹”。都柏林《新闻时报》等评价说，“此音乐胜过迄今为止在这里或其他王国上演的任何东西”。
次年3月23日，在科文特花园的皇家剧场举行了伦敦首演，25日和29日重演，亨德尔亲自出任指挥。就是在这一场演出中，当演出进行到第二部终曲大合唱《哈利路亚》时，英王乔治二世站了起来，从此形成了一个“传统”：每当唱到此曲，全体观众要起立聆听。其实，在英格兰之外生搬硬套这一所谓“传统”，除了表明我们对莫名其妙的乔治二世的尊重外，只会使音乐厅变得杂乱无章，对音乐家演出产生干扰。
为维护《弥赛亚》的地位，乔治二世规定：每年只在春天演奏一次《弥赛亚》，而且只能由亨德尔本人亲自指挥，到亨德尔去世为止。从1750年开始，亨德尔每年都为都柏林孤儿医院和伦敦孤儿医院举行募捐义演，他为义演亲自指挥的《弥赛亚》音乐会有11场，最后一场是在1757年。
这部作品共53章，可以分成各自独立的三部分：弥赛亚即救世主降临的预言及救世主诞生；人类救赎的福音及救世主为人类的受难；救世主战胜死亡，复活并行最后的审判。
第一幕叙述了上帝计划透过救世主拯救世界的古老信息，叙述圣婴诞生的故事。其中有几首非常出色的独唱曲和合唱曲，例如“哦！将佳音传给锡安”，开始时是女低音咏叹调，然后带入合唱，是一首节奏如同摇篮曲的西西里舞曲。喜悦灿烂的“有一个婴儿为我们而降生”，以活泼的十六分音符的狂欢、急速装饰音进入，接以亢奋的放声合唱。跳跃的弦乐伴随着女高音的宣叙调，“哦！主的天使来到他们之中”以及“突然间天使降临”，让人感受到天使降临的喜悦，此幕逐步走上高峰。
第二幕的主题，是基督战胜考验，宣告为人间涤罪的信息。这部分包含的女低音高唱“他被轻视”等，以强烈的半音阶以及旋律线的渐渐消逝而打动人心。在这首咏叹调的中段，使用了《旧约》的先知预言，而不是《新约》的使徒记录，描写基督受鞭打时，使用的是阴沉的C小调。在合唱曲中，也描绘了一些类似的《圣经》画面：“我们像羊一般已走散消失了。”唱到这一段时，代表羊群的合唱队分别向两边散去，象征“四散走失”。这部分以著名的“哈利路亚”大合唱画上句点。亨德尔以激昂的鼓和小号，在D大调中谱出欢乐高昂的游行圣歌，再度展示了他对希伯来《旧约圣经》的偏好。
最后一幕，重心转移到人的被救赎，包括救世主的承诺、复活和永生。在此部分，以亨德尔最为动人的咏叹调“我知道我的救赎主活着”为始，曲子是神圣的E大调，女高音以优雅的萨拉班德舞曲，唱出亨德尔坚定的信念，旋律透过数个向上的跳音和持久的强拍，传达出宁静中的狂喜。全剧以光辉的三部大合唱结束：和谐一致而坚定地唱出“羔羊配得权柄”，“祝福与荣耀，光荣与权柄”则混合着拟声的乐段与强有力的齐奏，最后以赋格曲“阿门”作为结束。