1742年4月13日，《彌賽亞》在都柏林的魚市大街尼爾音樂廳舉行首演。4月9日，《彌賽亞》在該音樂廳進行了一次公開排練。據《都柏林雜誌》記載，評論家一致認可這部“最好的作品”。報紙說“演出如此精彩，到場觀眾無不為之讚歎”。都柏林《新聞時報》等評價說，“此音樂勝過迄今為止在這裏或其他王國上演的任何東西”。
次年3月23日，在科文特花園的皇家劇場舉行了倫敦首演，25日和29日重演，亨德爾親自出任指揮。就是在這一場演出中，當演出進行到第二部終曲大合唱《哈利路亞》時，英王喬治二世站了起來，從此形成了一個“傳統”：每當唱到此曲，全體觀眾要起立聆聽。其實，在英格蘭之外生搬硬套這一所謂“傳統”，除了表明我們對莫名其妙的喬治二世的尊重外，隻會使音樂廳變得雜亂無章，對音樂家演出產生幹擾。
為維護《彌賽亞》的地位，喬治二世規定：每年隻在春天演奏一次《彌賽亞》，而且隻能由亨德爾本人親自指揮，到亨德爾去世為止。從1750年開始，亨德爾每年都為都柏林孤兒醫院和倫敦孤兒醫院舉行募捐義演，他為義演親自指揮的《彌賽亞》音樂會有11場，最後一場是在1757年。
這部作品共53章，可以分成各自獨立的三部分：彌賽亞即救世主降臨的預言及救世主誕生；人類救贖的福音及救世主為人類的受難；救世主戰勝死亡，複活並行最後的審判。
第一幕敘述了上帝計劃透過救世主拯救世界的古老信息，敘述聖嬰誕生的故事。其中有幾首非常出色的獨唱曲和合唱曲，例如“哦！將佳音傳給錫安”，開始時是女低音詠歎調，然後帶入合唱，是一首節奏如同搖籃曲的西西裏舞曲。喜悅燦爛的“有一個嬰兒為我們而降生”，以活潑的十六分音符的狂歡、急速裝飾音進入，接以亢奮的放聲合唱。跳躍的弦樂伴隨著女高音的宣敘調，“哦！主的天使來到他們之中”以及“突然間天使降臨”，讓人感受到天使降臨的喜悅，此幕逐步走上高峰。
第二幕的主題，是基督戰勝考驗，宣告為人間滌罪的信息。這部分包含的女低音高唱“他被輕視”等，以強烈的半音階以及旋律線的漸漸消逝而打動人心。在這首詠歎調的中段，使用了《舊約》的先知預言，而不是《新約》的使徒記錄，描寫基督受鞭打時，使用的是陰沉的C小調。在合唱曲中，也描繪了一些類似的《聖經》畫麵：“我們像羊一般已走散消失了。”唱到這一段時，代表羊群的合唱隊分別向兩邊散去，象征“四散走失”。這部分以著名的“哈利路亞”大合唱畫上句點。亨德爾以激昂的鼓和小號，在D大調中譜出歡樂高昂的遊行聖歌，再度展示了他對希伯來《舊約聖經》的偏好。
最後一幕，重心轉移到人的被救贖，包括救世主的承諾、複活和永生。在此部分，以亨德爾最為動人的詠歎調“我知道我的救贖主活著”為始，曲子是神聖的E大調，女高音以優雅的薩拉班德舞曲，唱出亨德爾堅定的信念，旋律透過數個向上的跳音和持久的強拍，傳達出寧靜中的狂喜。全劇以光輝的三部大合唱結束：和諧一致而堅定地唱出“羔羊配得權柄”，“祝福與榮耀，光榮與權柄”則混合著擬聲的樂段與強有力的齊奏，最後以賦格曲“阿門”作為結束。