隆慶開海給明朝帶來新氣象，在一定程度上解決社會問題，但也帶來新問題。朱載垕在位隻有6年，無法通過短暫開海幾年徹底解決明朝近200年積累的問題。他死後，其繼任者不可避免地要肩負繼續改革圖強的曆史使命。
朱載垕繼任者是隻有10歲的明神宗朱翊鈞，即萬曆帝，由李太後垂簾聽政。李太後有理想，有戰略眼光，支持改革，與主張改革的內閣大臣張居正以及秉筆太監馮保形成鐵三角，掌控內廷外朝，通過強權進行改革。張居正出任內閣首輔大臣和帝師，深得李太後信任，贏得宦官馮保堅定支持。從維護明朝長遠利益和鞏固統治角度出發，他強力推行政治經濟改革，走自上而下的自救自強道路。
張居正是譽滿天下的江陵神童。進入官場後，他長時間潛心鑽研朝章國故。夏言當首輔大臣，嚴嵩當首輔大臣，徐階當首輔大臣，施政得失，一舉一動，張居正都看在眼裏。1567年，張居正入閣，但直到1572年，首輔高拱得罪李太後被撤職，才當上內閣首輔。
當時，李太後、馮保和張居正形成“鐵三角”，治理理念一致，相互支持，共同掌握著“內廷”和“內閣”的權力。張居正以“整飭吏治，富國強兵”為核心，進行省議論、振紀綱、重詔令、核名實、固邦本、飭武備6方麵改革。
為解決國家“財用大匱”問題，張居正從“鞏固國防，整頓吏治”入手。1570年，韃靼俺答汗率軍入侵大同。張居正根據其掌握俺答和其孫子把漢那吉爭奪一美女的情況，巧妙施展計謀，迫使俺答歸順明朝受封順義王，承諾不再侵犯，與明朝友好相處，在沿邊三鎮開設馬市進行貿易。
不費兵馬之勞鞏固北部邊防後，張居正聲望高漲，便抽出更多精力整頓吏治。為了挽救明朝江河日下局勢，張居正不畏艱難困阻進行整頓。1573年，張居正推行“考成法”，明確各個官員職責。從內閣到六科，從六科都到衙門，層層進行考試，辦事流程要做到心中有數，哪個環節出問題，追究相關官員的責任。考成法實行後，各級部門辦事效率提高了，朝廷中一直存在的辦事拖拉現象一時間消失了。