1644年，李自成進北京，朱由檢吊死，明朝滅亡。不久，吳三桂放清軍入關，擊敗大順軍。清朝皇帝遷都北京城。1645年，福王朱由嵩在南京被明朝遺臣擁立登基，改元弘光。弘光政權不到半年就滅亡。唐王朱聿鍵在福州稱帝。鄭成功一心複興明朝，得朱聿鍵賞識，被封忠孝伯，出任禦營中軍都督。
1646年，鄭成功率軍多次與清兵作戰。不過，軍政大權在其父鄭芝龍手中。鄭芝龍無意全力抗擊清軍，還經不住洪承疇誘降，向清軍投降了。鄭成功帶著官兵到金門，繼續抗清。
鄭成功以金門為根據地，從沿海各地招兵買馬，召集抗清誌士。1648年，清朝江西總兵金聲桓、王得仁反清，清朝廣東提督李成棟也率部投向南明，反清複明聲勢高漲起來。遺憾的是，各方反清勢力各自為政，給了清軍各個擊破的機會。
1649年，鄭成功被封為延平王。這一年，鄭成功率軍進行反攻，收複了一些地方，但圍攻潮州失敗，不得不退回閩南。1650年，鄭成功用計奪取廈門。這一年，施琅與鄭成功反目，逃離廈門，向清朝投降。
1651年，鄭成功率軍在閩南小盈嶺、海澄等地抗擊清軍，並取得磁灶戰役、錢山戰役和小盈嶺戰役的勝利，收複平和、漳浦、詔安、南靖等地。1651年春，鄭成功又取得江東橋戰役勝利，攻下長泰，圍攻漳州，取得海澄戰役勝利。
清朝兩次誘降鄭成功，均被拒絕。1654年，西寧王李定國與鄭成功聯係，約定從東、西兩個方向夾攻廣東，再沿長江北伐，進攻江西、安徽、江蘇等各省，複興大業。鄭成功派出的軍隊令李定國失望。不過，鄭成功這年率軍攻下了漳州、同安、南安、惠安、安溪、永春以及德化諸縣，戰績還是非常奪目的。
1655年，清軍準備大舉進攻廈門，鄭成功放棄已占領的漳州、泉州，堅壁清野，借此鞏固防禦體係，同時派軍北上浙江，南下廣東，讓清軍腹背受敵、難以兼顧首尾。鄭成功本人率軍相繼在泉州和護國嶺擊敗清軍。