北條氏綱死於天文十年（公元1541年）七月，其子氏康繼承一門總領和守護之位。古語有雲：“將門不過三代”，而北條氏在第三代氏康的領導下，卻達成了前所未有的輝煌勝利。值得一提的，就是與“嚴島”、“桶狹間”並稱為日本“三大奇襲戰”的“河越之夜戰”。
且說天文十四年（公元1545年），北條氏康進攻駿河，與今川義元對戰於長久保城下，失敗退兵。關東管領山內上杉憲政利用這個機會，以古河公方足利晴氏為號召，聯絡關東各諸侯兵馬8萬，號稱20萬，攻擊後北條氏在武藏的重要據點——河越城。聯軍主將是憲政本人，副將則由扇穀上杉朝定擔任。
河越城守將，乃是後北條氏第一名將、以“地黃八幡”為旗印的北條綱成。綱成本姓福島，是今川氏轄下遠州土方（一說高天神）城主福島正成之子。正成在與甲斐武田信虎的合戰中陣亡，家臣們保護其子前往小田原依附北條氏綱，氏綱以女妻之，準其拜領北條苗字，列為一門眾，並賜“綱”字，遂稱北條綱成。
北條綱成所部不足千人，無法抵抗數量數十倍於己的關東聯軍的猛攻，隻得加固城防，嚴守不戰；同時，快馬前往小田原，請求家主北條氏康派發援軍。然而氏康剛從駿河敗回，深知此時出擊，肯定敗多勝少，於是派遣使者卑躬屈膝地請求和談。上杉憲政雖然不允議和，但見後北條氏不敢援救河越之圍，也就並不著力攻打，隻將城池層層圍住，想等其糧盡兵疲，自然開城投降。
就這樣，河越城守了整整半年，毫無落城跡象。圍城聯軍的士氣逐漸渙散，據說陣中商人來往穿行，妓女開門接客，仿佛城下町（戰國時代的城池大多等於城堡，商業區在城池之外，稱為城下町）一般，哪裏還有一點打仗的樣子？
北條氏康偵察到聯軍這種狀況，認為時機成熟了，於是在次年即天文十五年（公元1546年）的四月二十日，親率8千精兵，趁著夜色奇襲河越。關東聯軍猝不及防，亂成一團，北條綱成也開門殺出，於是一夜之間，8萬聯軍全線崩潰，副將上杉朝定也死於亂軍之中。
河越之夜戰，策劃時間之久，一擊而破之速，以及雙方兵數對比之懸殊，在“三大奇襲戰”中首屈一指。此戰正式決定了關東地區的命運，從此八州之內，再沒有力量可以抵擋後北條氏疾風烈火般的侵攻了。管領上杉憲政先是逃到上野的平井城，隨即平井城被攻破，幹脆亡命越後。天文二十三年（公元1554年）十一月，北條氏康攻克古河，立足利晴氏之子、自己的外甥足利義氏為古河公方，基本確立了關八州支配體製。
其實後北條氏得以在關東地區縱橫如入無人之境，很大程度上得益於善得寺的會盟。那是氏康攻克古河前不久的事情，當年三月，氏康再次進攻駿河，今川義元向甲斐武田信玄（晴信）求援。這個時候，武田信玄正和越後的長尾景虎展開川中島地區的爭奪戰，哪有餘暇來理會姐夫今川義元的閑事。然而於理不能不有所表示，於勢則一旦今川氏戰敗，後北條氏很可能以駿河為跳板進攻甲斐。於是武田信玄派遣使者前往兩軍陣中，表示願為中人，進行和睦調解。
今川義元一心想西進上洛，可是擺不平後方的後北條氏，這個夢想永遠隻是泡影。情勢如此，他立刻接受了武田信玄的建議，派重臣太原雪齋崇孚為聯絡人，往來斡旋，最終決定三家在駿河境內的善得寺簽署盟約。這就是著名的甲駿相三國同盟，從此後北條氏可以全力於先祖早雲三島瑞夢的實現，今川氏則專心打通東海道西進，而武田氏也終於徹底保障了側背，得以繼續在川中島地區的惡戰。
上杉謙信關東出陣
後北條氏雖然稱霸關東，卻無力將八州徹底吞下，北條氏康麵臨著兩大強敵：一個來自南方，是自第一次國府台合戰後勢力不退反伸的南總裏見氏；另一個就是來自於北方、強大的越後騎馬軍團。
天文二十年（公元1551年），後北條大軍進攻上野平井城，名將北條氏繁（綱成之子）身著尊勝陀羅尼母衣，揮舞沉重的鐵棒，衝鋒陷陣，敵軍無不望風而逃。關東管領上杉憲政被迫逃出上野，於次年（公元1552年）來到越後，以收長尾景虎為養子、傳給他上杉苗字和關東管領之位為條件，請求景虎出陣關東，攻擊後北條氏。但長尾景虎剛想整兵起程，就陷入了川中島長期鏖戰的泥沼，動彈不得。
一直等到永祿二年（公元1559年），長尾景虎上洛謁見幕府將軍足利義輝，得到義輝對其繼承關東管領一職的允諾，才回到主城春日山，厲兵秣馬，準備進軍關東。為了牽製長尾景虎，當年九月，武田信玄發兵上野。
然而武田氏越是插手關東事務，長尾景虎就越是不能善罷甘休。次年（公元1560年）五月爆發了著名的“桶狹間合戰”，今川義元敗死，三國聯盟缺了一個角，於是長尾景虎就利用這個機會，於八月間殺入關東平原。北條氏康想要先發製人，派其子氏政聯合關東諸侯35萬人北進，包圍了隻有700守兵的櫪木城。長尾景虎率所部8千人來救，在離城一裏半（日裏一裏半，約為8公裏）外紮營。景虎登高而望，見關東聯軍陣列不整，不禁冷笑說：“是非我之敵也！”於是親率23騎衝陣，所到處無不望風披靡，北條氏政狼狽逃回相模。
因為此次戰敗，受後北條製壓的關東諸侯們**起來，紛紛脫離北條的控製，轉向協助越後軍，比如西上野的長野氏、東上野的橫瀨氏、下野的宇都宮氏、常陸的佐竹氏、上總的裏見氏，以及武藏忍城的成田下總守長泰，等等。長尾景虎勢如破竹，前鋒直指後北條氏的居城——相模國小田原城。
北條氏康此時已經45歲了，不複昔日悍勇奮進的少年心態，他在仔細研究了長尾景虎的戰法以後，將全部兵力收縮回小田原。小田原是當時天下第一難攻不落的堅城，氏康又加固了城防公事，儲備了足夠兩年使用的糧草，專等長尾景虎前來攻城。
另一方麵，氏康還請求盟友武田信玄出兵協助，威脅越後軍的側背。於是，信玄親自披掛上陣，翻越碓冰峠進入關東，同時策動加賀、越中的一向一揆進逼越後。與信玄數度交鋒的景虎，深知甲斐這隻老狐狸不會隨便為了盟友的興亡而動用到自己主力，但是關東各路諸侯卻被這一表麵文章嚇破了膽，逡巡著不敢前進。在謙信一再督促下，才在次年（公元1561年）三月攻入相模，關東聯軍11萬兵馬層層包圍了小田原城。
然而，良機一去不再，此時高大的小田原城已如一道險山，難以攀越。越後軍遠來疲乏，糧草補給也逐漸困難，關東諸侯們又都心懷鬼胎，於是長尾景虎隻好在圍城半月以後退去，轉往鐮倉繼任關東管領之位，改名上杉政虎（謙信），然後全軍撤回越後。
上杉謙信參拜完畢鐮倉鶴岡八幡宮，正式以關東管領的身份躍馬歸來的時候，發生了一件意想不到的事情。且說謙信所到之處，關東諸將無不下馬行禮，唯有一人端坐在馬鞍上不動，此人非他，正是忍城城主成田長泰。謙信見之大怒，衝過去揮起扇子打在長泰的臉上，把對方的烏帽子都打落了。
武藏國北部割據著被稱為“武藏七黨”的數家豪族，其中勢力最強的就是成田氏。傳說成田氏出於藤原家族，身份高貴，其祖先當年對源氏的八幡太郎義家都可不下馬而行禮，因此成田長泰得意洋洋，騎在馬背上傲視群雄。孰料上杉謙信並不了解這段往事，反以為長泰故意無禮，因此才給予小懲大戒。長泰臉麵丟盡，懷恨在心，謙信前腳才離開關東，他就轉身又投靠了小田原後北條氏。
時勢正是如此，越後軍一走，關東平原仿佛冰雪消融，巨獸一般的後北條氏又從冬眠中微笑著蘇醒過來，重新壓服關東各國的國人、豪族。上杉憲政曾要求謙信在關東攻略後給他上野一國養老，不過此後他一直待在春日山城，並沒有真的回歸上野——他的決策是正確的，最接近越後的上野國最終也沒能保住。永祿五年（公元1562年）十一月，武田信玄、北條氏康聯合進攻上野，上杉謙信再次關東出陣。拉鋸戰一直打到永祿九年（公元1566年），東上野的橫瀨氏（後改稱由良氏）投降後北條氏，次年（公元1567年）西上野的長野氏被武田信玄攻滅，上杉謙信隻保住了沼田一城而已。
第二次國府台合戰