後北條氏重新製霸關東後不久，就爆發了第二次國府台合戰。這次合戰的雙方統帥，正好都是第一次國府台合戰的兩位主角的兒子，即北條氏綱的兒子氏康和裏見義堯的兒子義弘。
永祿六年（公元1563年），上杉謙信再次關東出陣，攻擊常陸土浦城主小田氏治，他同時請求上總的裏見氏和武藏岩付的太田氏出兵協助。於是裏見義堯派其子義弘並太田三樂齋資正進攻後北條氏。
太田資正暗中聯絡族叔、江戶城主太田康資，請他離開後北條氏的陣營，獻出江戶城來。此太田康資乃是太田道灌嫡派的曾孫，早就對後北條氏心懷不滿，於是雙方商定，隻等北條氏康出兵救援小田氏，他即奪取江戶城，切斷後北條軍的退路。
然而北條氏康何如人也，這樣發生在眼皮底下的陰謀他豈有看不見之理？結果還沒等他離開小田原，太田康資的計劃就敗露了，被迫逃出江戶城，往投岩付太田資正。為了接應康資，太田、裏見聯軍匆忙西進，列陣於國府台地區。
次年（公元1564年）正月，北條氏康、氏政父子親自上陣，以猛將北條綱成為先鋒，以氏康的另外兩個兒子氏照、氏邦，以及大道寺直家為合後，統率兩萬大軍，浩浩蕩蕩殺往國府台。太田、裏見聯軍以逸待勞，沒等後北條勢站穩腳跟，就揮軍掩殺過去。後北條方亂成一團，名將遠山綱景、景久父子、富永政家等先後戰死，多虧北條綱成阻遏追兵，勇猛奮戰，才避免全軍皆潰的命運。
雙方激戰整整一天，直到暮色四合才各自收兵。太田、裏見聯軍打了勝仗，不免擺宴慶功，鬆懈了防備。而北條氏康就趁著這個機會，於夜半時分冒著淅淅瀝瀝的小雨，悄悄潛至聯軍背後。一聲號響，後北條軍洶湧殺來，聯軍大潰，裏見義弘等人突破重圍，好不容易才逃得了一條性命。
就這樣，第二次國府台合戰又以後北條氏的勝利而告終，據說這仗裏見、太田聯軍死傷5300餘人，後北條氏方死傷3700餘人，在冷兵器時代，這一傷亡比率是相當可觀了。北條氏康乘勝追擊，突入上總國，逼近裏見氏主城久留裏，連裏見氏的重臣正木時忠都被迫棄甲歸降。
這一仗幾乎宣告了南總名門裏見氏的滅亡，不過好在英主裏見義堯還在，費盡心機才熬過了苦日子。至於裏見義弘，他後來繼承義堯為家督，鼓勵百姓“落書”（就代官貪汙害民等事，直接向家主上書），可以說是一位賢君，但他在戰略戰術上卻能力偏低，被迫與後北條氏和睦，在爭雄關東方麵，可算是徹底地沉寂下來。
不過北條氏康也並沒能高興太久，上杉謙信的勢力被他逐漸驅逐出關東，但前門拒狼，後門進虎，永祿十一年（公元1568年），武田信玄悍然撕毀甲駿相三國盟約，出兵駿河。後北條氏派兵增援駿河今川氏，反被強大的武田軍越過國境，一直殺到小田原城下。
此時北條氏康已經退位，把守護之職讓給了長子氏政。他急忙和上杉謙信達成合議，即所謂“越相同盟”，然後仍采用對付越後軍的老辦法，收縮防線，死守小田原。小田原城高堞密，上杉謙信無力攻克，武田信玄也隻能望城興歎。
北條氏康還想出一條毒計，聯合今川氏停止了對武田氏的海鹽供應，並在邊界布置重兵緝拿私商。甲信都是平原和山區，不靠海，海鹽供應一斷絕，武田信玄差點兒沒當場愁死。然而正在危急關頭，越後竟然送來了海鹽。上杉謙信寫信給信玄說：“我與公戰，以刀劍，不以食鹽。”
千葉和宇都宮
後北條氏從早雲開始一直到氏政，夢寐以求的就是建立關八州獨立王國，然而他們雖然最終製霸關東地區，卻並沒能把林林總總的大小勢力全都吞下，真正將國人收為家臣，完成一元化統治的，大概隻有伊豆、相模和武藏南部地區而已。其餘各地的割據勢力，隻是名義上奉北條氏為盟主，一旦出現了強大的外部壓力，立刻就會陣前倒戈。上杉謙信數次關東出陣，這些勢力就都在越、相間來回搖擺，為了家族的延續，什麽信義、誓約，全都可以棄之不顧。
當時關東地區存活下來的較大勢力，除後北條氏外，還有上總的裏見、下總的千葉、常陸的佐竹、下野的宇都宮，等等。裏見氏咱們已經介紹過了，下麵先來說說割據下總的千葉氏。
千葉氏本是平的名門，祖先因為居住在下總千葉莊而以千葉為苗字。源平合戰的時候，源賴朝在石橋山戰敗，渡海逃到安房，聚攏了房總各地的豪族，這才得以卷土重來。這些房總親源氏的豪族中，就包括千葉氏的千葉介常胤。源賴朝非常器重千葉常胤，平常都尊稱他為“師父”。鐮倉幕府建立後，千葉氏成為幕府有力禦家人，世襲下總守護之職。
時代變遷，包括建武新政、足利尊氏的反亂、“觀應之亂”，以及關東地區的數度變亂，千葉氏左右逢源，一直存活到戰國時代。康正元年（公元1455年）六月，關東管領上杉房顯和幕府聯兵進攻在鐮倉府的關東將軍足利成氏，在支持上杉房顯還是支持足利成氏的問題上，千葉家臣分為兩派，重臣圓城寺尚任傾向於上杉氏，原胤房則暗通足利成氏，導致家中分裂。
就在當年，原胤房率軍襲擊千葉城，偏向於圓城寺一派的千葉家督胤直及其子胤宣倉皇出逃。原胤房窮追不舍，千葉父子被迫自殺——千葉氏的嫡流至此斷絕。戰國中後期割據下總的千葉氏，乃是千葉支族、馬加城主千葉康胤的後裔，康胤是胤直的親叔父。
第一次國府台合戰，千葉氏當主昌胤站在後北條氏一方，英勇奮戰。其後北條氏康把女兒嫁給了千葉昌胤的兒子利胤，並且生下一子，取名親胤。據說千葉親胤為人傲慢放縱，結果被家臣弑殺，家督之位落到了他的叔父千葉胤富手中。
千葉胤富氣度恢弘，一度使千葉氏衰退的勢力有所回複。然而時勢使然，大廈將傾，終究是無法獨立支撐的，下總的裏見氏屢屢北侵，千葉胤富以後北條氏為靠山頑強抵抗，雖然最終擊退了裏見氏，然而經過長年的戰爭，千葉氏麾下重臣原氏、高城氏等家族卻逐一被盟友吃掉，變成了後北條氏的直屬大名。下總名門千葉氏，最終被綁在後北條氏的戰車上，一起走向滅亡。
至於宇都宮氏，來源不詳，分支也很多，鐮倉初期，家族成員曾擔任過豐後守護和下野二荒神社的“檢校職”——這是一個神職。到了室町幕府時代，下野宇都宮與佐竹、小山等豪族並稱“關東八家”。
室町中期，宇都宮氏和小山氏發生衝突，當主宇都宮基綱在康曆二年（公元1380年）的裳原合戰中被小山義政殺死。關東將軍足利氏滿下達了義政追討令，關東八國豪族齊集武藏村岡，以泰山壓頂之勢擊滅了小山義政——是為“小山義政之亂”。
繼承戰歿的宇都宮基綱為一門總領的乃是其子滿綱，滿綱無子，以婿養子持綱為嗣，持綱於應永二十九年（公元1422年）因為反對關東將軍足利持氏而被追討，最終身首異處。他的兒子宇都宮等綱時年4歲，被家臣保護著流浪諸國，成年後才回歸下野，並於“結城合戰”中跟隨幕府方大將上杉清方奮戰，終於使家族安穩下來。
不過宇都宮等綱後來和關東將軍足利成氏不睦，再度遭到追討，其子明綱傾向成氏，逼迫父親退位，自己繼承一門總領。明綱傳位其弟正綱，正綱娶了佐竹家的小姐，生下兒子成綱，這位成綱，可謂宇都宮家一代英主。且說宇都宮正綱本為重臣芳賀氏的養子，成綱繼位時年僅15歲，就依靠叔父芳賀高益的輔佐，整頓家臣團，結好佐竹氏和岩城氏，與下野的有力豪族那須氏相對抗，勢力大為擴展。
後來佐竹氏、岩城氏與宇都宮氏反目，聯合那須氏共同殺入宇都宮領。此時那須氏已經分裂為二，宇都宮成綱就暗中策反了南那須氏，然後於“小川繩釣合戰”中大破佐竹、岩城聯軍，斬首竟達5千級！可惜成綱不久後就去世了，其子忠綱被叔父興綱所弒，興綱又於天文五年（公元1536年）被家臣芳賀高經所殺，宇都宮氏就此衰弱。
芳賀高經擁立宇都宮興綱的兒子尚綱為一門總領，尚綱隨即又攻滅芳賀高經。天文十八年（公元1549年）十月，宇都宮尚綱出動2500兵馬進攻“那須七黨”的喜連川城，結果遭敵背後突襲，死於戰陣之中——宇都宮氏複興的希望就此徹底破滅了。尚綱的兒子廣綱年僅6歲，在芳賀高定的輔佐下勉強維持家業不墮，並且聯合上杉謙信，堪堪擋住後北條氏的北侵之路。