继祖逖之后，庾亮、庾翼兄弟也曾有志北伐。庾亮是颍川庾氏子弟。
颍川庾氏为高门大族，门第显赫。庾亮字元规，其容貌俊美，仪表不凡，喜读《老子》《庄子》，且擅长清谈，讲究礼节，有名士风范，被时人比作三国时代的夏侯玄、陈群一类人物。“八王之乱”时，东海王司马越曾召他当佐史，被他婉言谢绝。永嘉初年，庾亮父庾琛出仕会稽太守，他也就随行到了江南，当时他深居简出，虽有人仰慕他的名声，却不敢冒昧造访，因此难得一见。
琅邪王司马睿渡江南下后，驻于建邺。他在王导的辅佐下，开始网罗南北士族担任幕僚。庾亮也在这一时期应司马睿之召，入镇东大将军府担任西曹掾。司马睿对这个举止娴雅、谈吐不俗的青年人十分喜欢和器重，就主动提出与庾氏联姻，让庾亮的妹妹庾文君嫁给了自己的长子司马绍。
司马睿称帝，立司马绍为太子，庾亮官拜中书郎、领著作郎，与太子中庶子温峤在东宫陪侍司马绍读书，自此三人结为好友。后庾亮累迁为事中、黄门侍郎、散骑常侍。庾亮的命运开始与东晋王朝紧密联系到了一起。
晋明帝死后，身为护军将军的庾亮与太宰司马羕、司徒王导、尚书令卞壸、车骑将军郗鉴、领军将军陆晔和丹杨尹温峤被委任为辅政大臣，一同辅佐年方五岁的成帝司马衍。成帝即位后，皇太后庾氏临朝称制而委政于庾亮，大权实际落到了庾亮手中。庾亮执政，一反王导执政时对世家大族实行的优容政策，提倡法治，主张加强中央集权，削弱地方势力，因此，遭到世家大族的反对。公元328年，苏峻造反。由于庾亮的刚愎自用与错误的指挥，导致建康被攻破，皇太后庾氏上吊自杀。
苏峻叛乱平定后，庾亮自贬到边疆坐镇。他以荆州为基地，练兵习武，积极筹备征伐后赵。石勒死后，咸康五年，庾亮上疏请求率兵北伐。
他对所辖地区军事部署作了一番调整，表请桓宣任都督沔北前锋诸军事、平北将军、司州刺史，镇守襄阳；又以其弟庾怿任监梁、雍二州诸军事、梁州刺史，镇守魏兴；其弟庾翼任南蛮校尉，领南郡太守，镇守江陵；毛宝任监扬州之江西诸军事、豫州刺史，与西阳太守樊峻统领精兵万人戍守邾城。此外，庾亮还派遣偏师进攻蜀中的成汉政权，俘获成汉荆州刺史李闳、巴郡太守黄植。经过了一系列的准备工作之后，庾亮决定亲自领十万大军北上，移镇石城，作为其他诸军的后援。
但朝臣对北伐的态度十分冷淡，认为“弃江远进，以我所短，击彼所长，非妙胜之算”，不予支持。咸康五年七月，王导病死，成帝征庾亮入辅，担任丞相、扬州刺史、录尚书事。起初庾亮不肯就职，他打算移镇襄阳，进行北伐。而就在此时，毛宝镇守的邾城突然失陷。当时，赵以重兵围攻邾城，守将毛宝派人告急，庾亮麻痹轻敌，自以为邾城坚牢，不可攻破，没有及时派兵增援，结果导致邾城倾覆，毛宝和突围而出的6000将士都淹死在江中。这件事给了庾亮极大的打击。庾亮自求贬官三等，降为平西将军，虽然诏命恢复原职，但自此以后，庾亮郁郁不乐，渐而成疾，次年二月病死，时年52岁，北伐之事终没能实现。