司马道子昏聩无能，司马元显倒行逆施，父子两人虽都在极力维护司马氏宗族的利益，但他们的才能高不过他们的野心，一系列错误的政治举措终于引发了“五斗米道”起义。
五斗米道的渊源甚远，其创立者是东汉末年的张道陵，即道教徒所信奉的张天师。张道陵在蜀郡鹄鸣山中造作道书，创立五斗米道。因张道陵及其信徒用符咒给人治病，事后只索取五斗米作为酬劳，于是民间唤其法师为“五斗米师”，其道为五斗米道。张道陵后，传教给儿子张衡，称“嗣师”，张衡又传其子张鲁，称“系师”，这就是道教中的“三师”。
东汉末年，天下大乱。张鲁据汉中，建立起政教合一的汉中政权，修筑义舍，设立义米，给过路人食宿之用。在战乱中走投无路的贫民大批投奔张鲁，张鲁因而声势大振。公元215年，张鲁投降了曹操，曹操给了他很高的地位，于是五斗米道得到了更广泛的传播。
自古以来，天下乱而术士兴，天下昌而民安乐。五斗米道的兴起正是因为自汉末以后，天下未曾久安。
孙恩是琅琊人，其家世代为五斗米道信徒。孙恩叔父孙泰，是著名传道师杜子恭的弟子。杜子恭死，孙泰袭位。孙泰善于鼓动，百姓一时间将他奉为神明，不惜竭尽家中所有以侍奉，甚至有人将子女交给他，祈求福庆。司马道子担心孙泰为乱，将孙泰流放至广州。在广州，孙泰得到信奉五斗米道的广州刺史王怀之的关照。王怀之让孙泰代理郁林太守。不久，太子太傅王雅向孝武帝推荐孙泰，说孙泰有养生妙术，可以长生。孝武帝遂将孙泰召回建康。而司马道子对此不以为然，复将孙泰派为徐州主簿。
孙泰于徐州继续鼓动人心，很快就迁升为辅国将军，新安太守。
在司马道子与王恭争斗时，孙泰趁机起兵，召集信徒数千人，称为义兵，参与讨伐王恭。这一策略十分成功，因为他不仅避免了一开始就与朝廷冲突，更在一定程度上得到了朝廷的认可。当时，司马元显也多次去向孙泰请教长生秘术。孙泰于是大肆发展信徒，建立组织，准备起事。孙泰的举动早就传到了朝中，只是因孙泰与司马元显关系密切，朝臣畏祸，一时闭口不言而已。后来会稽内史谢楢将此事告知司马道子，孙泰遂被司马道子擒住。
孙泰被捉，孙恩带信徒逃往海岛。后孙泰被杀，信徒多感困惑，不明长生之人何以被杀。孙恩蛊惑说，孙泰并非是死，而是退登仙界，方解疑惑。孙泰死后，孙恩成为教派首领，继续宣传五斗米道。就在此时，司马元显为组建自己的军队，调东西各郡“免奴为客”的人到京城当兵，号称“乐户”，引起了东南地区百姓的**，于是孙恩趁机叛乱。公元399年十月，孙恩从海上登陆，攻打上虞，杀死县令。而后又攻打会稽，会稽内史王凝之也是五斗米道信徒，他消极抵抗，最后与其子皆为孙恩俘获斩杀。随后，会稽、吴郡、吴兴、义兴等八郡百姓群起响应，只10天，孙恩就得众10万。
孙恩居会稽，自称征东将军，称部众为“长生人”，鼓噪一方，大有动摇晋室之势。当时会稽、吴郡、吴兴号为“三吴”，是东晋经济文化最发达的地区。因荆州、益州、江州等西部地区长期被军阀割据，东晋朝廷政令只能施行于东南地区，所以朝廷的赋税、消费都依赖“三吴”。连年的内乱，致使“三吴”地区百姓受尽剥削压迫，因而孙恩能一呼百应，旬日而起。他披着宗教外衣，利用民众的积怨与盲目，借助最原始的反抗力和破坏力，企图实现自己的野心。孙恩曾对部下扬言：“天下大事已定，我与众人该进建康城享福去了。”积怨与盲目后的报复是野蛮兽性的。其时，暴民们捉到县令，将其杀死，令其妻子子女吃食其肉，不吃的就被砍断手脚，就是婴儿也不能幸免。
东晋朝廷派卫将军谢琰、镇北将军刘牢之征讨孙恩。孙恩所部都是乌合之众，在官军的打击下，节节败退。孙恩令徒党在各郡烧仓库、毁房屋、塞水井、砍林木，掳掠妇女、财物，集中于会稽。后孙恩听说刘牢之军已渡过浙江，就带领信徒及掳掠的二十余万人口及珍珠财宝，逃往海上。孙恩出海，司马氏正与桓玄争斗，于是调走刘牢之，留下薄弱的兵力归谢琰指挥，镇守会稽。孙恩闻刘牢之撤走，会稽空虚，遂于第二年第二次登陆，从浃口进入余姚，攻占上虞，进至会稽。谢琰于此时战死，致使朝廷大震，派北府精锐堵击。孙恩故伎重施，掳掠一番之后，又退回海岛。
公元401年二月，孙恩第三次登陆，在攻海盐时，为晋将刘裕击败。
五月，孙恩攻陷沪渎，杀死吴国内史袁山松。六月，攻至丹徒，众至十余万，楼船千艘。但毕竟都是一群海匪，结果，被跟踪而上的刘裕军击败。
孙恩收集败兵，径向京城，至京口，知道京城有准备，于是由郁州退回。
一年后，孙恩第四次登陆，在攻打临海时被临海太守辛景山击败。孙恩自认为已是穷途末路，便投海自杀了，其妻妾徒党一百多人跟着他跳海而死。而当年被孙恩掳掠到海岛的二十余万人，在这三四年间，或战死溺死，或被贩卖为奴，到孙恩死时，就只剩下数千人了。
孙恩死后，余众推孙恩的妹夫卢循继续为乱。公元403年八月，卢循在攻打永嘉时为刘裕所败。卢循被迫渡海南走，攻占番禺，于公元404年十月攻广州，驱逐刺史吴隐之，自摄州事，号平南将军。从而在广州称雄割据。此时荆扬地区动**，刘裕刚击败桓玄，正忙于与桓玄余党争斗，扫清其他门阀势力以及北伐，以树立自己的威望，还没有精力顾及广州。这让卢循能偏安五六年的时间。公元410年，卢循率10万兵北伐，逼近建康，又为刘裕击败。公元411年，交州刺史杜慧度击败卢循，卢循投水自杀。