弘光政權被消滅後，東南沿海地區的抗清鬥爭還在繼續。1645年6月，由明朝的遺臣黃道州、鄭芝龍另立了朱聿鍵為皇帝，並在福州即位，
曆史上稱他為隆武帝。
黃道州雖然真心抗清，但無奈兵權卻掌握在鄭芝龍手中。鄭芝龍隻想保存實力，不肯真正出兵抗清。後來清軍進攻福建時，鄭芝龍受清朝高官厚祿的引誘就投降了。這樣，隆武政權也就滅亡了。
鄭芝龍雖然沒有氣節，但他的兒子鄭成功卻和他相反，幾次拒絕清軍的引誘，決心抗清，並和他父親斷了父子之情。
鄭芝龍降清時，鄭成功才22歲，是個青年將領。鄭成功苦苦勸阻他父親降清無效，便氣憤地單獨跑到南澳島，招募了幾千人馬，舉起了抗
清大旗。
鄭成功兵力逐漸發展強大起來，在廈門建立了一支水師。1647年，桂王永曆政權建立，鄭成功改奉永曆年號，被封為威遠侯。從此，鄭成功與西南的抗清將領李定固往來呼應，成為南方抗清鬥爭的兩大支柱。
鄭成功在抗清鬥爭中十分注意根據地的建設，他改廈門（明代稱為中左所）為思明州，設立六官分理庶政，並將全部軍隊分為71鎮。在鄭成功起兵抗清的十幾年中，曾先後九次南征，三次北伐。其兵鋒所指，清軍聞
風喪膽。
1659年，為配合西南的抗清鬥爭，鄭成功再次北伐，他和抗清將領張煌言聯合起來，乘海船率領水軍17萬人開進長江，分水陸兩路進攻南京，一直打到南京城下，但清軍用假投降的手段欺騙了他。鄭成功中了清軍的計，最後打了敗仗，退回廈門。而這時，清軍已占領福建大部分地方，他們用嚴密封鎖的辦法，要福建、廣東沿海百姓後撤40裏，以斷絕對鄭成功的糧草供應，以圖困死鄭成功。鄭成功無論在哪裏招兵籌餉，都遇到了困