天京之變的風波結束以後，11月底，石達開從湖北趕回天京，受到眾人的熱烈歡迎，洪秀全聽取大家的意見，封石達開為聖神電通軍主將翼王，總理軍政要事。然而，自從楊、韋事件後，洪秀全對石達開也有了戒心，他怕石達開力量強大了也步楊、韋的後塵，對自己構成威脅，再度形成專權挾製的被動局麵，所以再也不敢相信異姓王，極力牽製並削弱石達開的力量，而讓洪家兄弟參與朝政，封自己的兩個哥哥為安王、福王，說是與翼王“共襄朝政”。不論什麽事情，安王、福王不點頭也行不通。而安王洪仁發和福王洪仁達兩兄弟，不學無術，隻知作威作福，不知創業艱難。由他們參與軍政，隻會誤了軍國大事。石達開忍無可忍，憤而去見天王，要向他陳說利害。可是洪秀全卻避而不見，並派人出來轉告他說：“天王萬歲有旨，達胞若有事，可與安、福二王共商。”
於是石達開一氣之下，率領親信憤然離開天京，一去不回頭。他轉戰安徽、江西、浙江、湖南、廣西、湖北、雲南、貴州等省，雖然多次殲滅、擊潰過清王朝的軍隊，但沒有固定的根據地，四處飄**，站不住腳，部隊得不到休整與軍需品的補充。1861年，石達開部下慶吉元、朱衣點、彭大順等人又率親兵第一軍、第二軍離開石達開，返回天京。
這不僅削弱了石達開的兵力，也影響了義軍的情緒。石達開無奈，將剩餘的軍隊編為前、後、中、左、右五個軍，實際隻有5萬人。石達開從四川石柱轉戰到雲南昭通，沿途又招收了一些人馬，隊伍發展到十幾萬人，但士兵素質太差，也混進一些散兵和土匪流寇。1863年2月，石達開考慮，昭通不是久留之地，想效仿孔明進駐四川休整備戰，再圖中原。他又知道，當時的四川總督是原長沙巡撫駱秉章，此人有勇有謀，要取四